#76 Miguel Costa Coelho - Envelhecimento celular, cancro e biotecnologia anti-envelhecimento

Data: Wed, 11 Dec 2019 · Duração: 01:17:29

Clica em qualquer parte da transcrição para saltar para esse momento no vídeo.

José Maria Pimentel 00:00:00.00Olá, o meu nome é José Maria Pimentel e este é o 45 graus. 00:00:09.28Desta vez falamos de ciência e o convidado é Miguel Costa Coelho, doutorado em Biologia pelo Instituto Max Planck na Alemanha e atualmente investigador na Universidade de Harvard nos Estados Unidos nas áreas do cancro e do envelhecimento celular. 00:00:21.28Recentemente o Miguel lançou também um grupo de investimento em empresas de biotecnologia. 00:00:25.80Durante esta conversa tentei compreender melhor dois fenómenos que estão intimamente relacionados, o envelhecimento e o surgimento do cancro. 00:00:33.66No final tivemos ainda tempo para falar de algumas terapias promissoras para atrasar ou inverter o envelhecimento e também para o tratamento do cancro. 00:00:41.80Se não ouviram na altura aproveito para recomendar também o episódio 49 do podcast com Maria do Carmo Fosseca em que abordámos muitas questões relacionadas com esta conversa relacionadas com a genética e a biologia molecular. 00:00:53.76Os temas desta conversa, o cancro e o envelhecimento, são simultaneamente relevantes e fascinantes, que são relevantes, nem é preciso explicar porquê. 00:01:01.72E são fascinantes porque são uma porta para a incrível complexidade da nossa biologia. 00:01:05.94Por exemplo, porque é que a evolução levou a que envelheçamos como envelhecemos? 00:01:09.92E porque temos cancro? 00:01:11.38Por exemplo, embora não falemos nisso durante a conversa, o cancro é muito comum em alguns animais, mas muito raro noutros. 00:01:17.60Por exemplo, mamíferos de grande porte como as baleias ou os elefantes. 00:01:20.88Foi por isso uma conversa desafiante e complexa. 00:01:23.94Aliás, no 45 graus já sabem que é com isso que contam e não ia deixar o Miguel vir ao podcast sem mergulhar a fundo no tema. 00:01:30.76Por isso, este é um daqueles episódios que ganham em ter algum contexto. 00:01:34.02Prometo que vou ser rápido. 00:01:35.64Cá vai. 00:01:36.34Antes de mais, a célula. 00:01:38.20Se ouviram a conversa de que falei com a Maria do Carmo Fonseca e que foi mais focada em genética, lembram-se que a célula é a unidade básica de todos os seres vivos, desde os micróbios aos seres complexos como nós. 00:01:49.40No núcleo de cada célula do nosso corpo está guardado o nosso genoma, uma espécie de livro muito longo onde são escritas, com moléculas de ADN, as instruções que vão servir para desenvolver e manter o nosso corpo. 00:02:00.24Cada linha desse livro de instruções é um género diferente, composto por várias moléculas de DNA e que traz as instruções para produzir proteínas, o chamado material da vida, pois é delas que são feitos todos os diferentes tecidos do nosso corpo. 00:02:12.74E qual é a ligação entre as células e o envelhecimento e o cancro de que vamos falar? 00:02:16.98É que ao longo da nossa vida, desde o momento em que o nosso embrião foi formado, ou seja, quando éramos apenas uma célula, começou um processo em que as células foram dividindo e multiplicando de modo a fazer-nos crescer e a manter-nos vivos e funcionais. 00:02:28.66E ao longo desse processo, que dura a vida toda, vão surgindo, com o passar do tempo, defeitos e erros de multiplicação que afetam os genes e outras partes das células. 00:02:37.04Com o acumular desses erros, as células vão se desgastando e dividindo mais lentamente, o que vai prejudicando o funcionamento dos órgãos até que morremos. 00:02:45.72Mas isto é a versão boa, porque em alguns casos, antes de acontecer essa morte natural, surgem nas células erros de replicação, que afetam alguns tipos de genes específicos, e que levam que as células se multipliquem descontroladamente até formar cancro. 00:02:59.26E o cancro, todos sabemos o resultado que tem. 00:03:02.00Esta foi, por isso, uma excelente conversa para compreender melhor estes fenómenos relacionados ao envelhecimento e o cancro, e ainda para discutir alguns tratamentos com maior potencial para retardar o primeiro e evitar o segundo. 00:03:12.24Espero que gostem. 00:03:17.70Miguel, muito bem-vindo ao 45 graus. 00:03:21.30Se calhar a maneira mais interessante de começar isto é perceber como é que acontece o envelhecimento. 00:03:26.16Todos já vemos como é que acontece, mas como é que acontece a nível celular o envelhecimento, que é um fenómeno que é transversal a qualquer ser vivo, desde um unicelular até nós, ou qualquer outro animal. 00:03:37.68O envelhecimento ocorre, pelo menos os princípios gerais, são mais ou menos os mesmos. 00:03:40.86Como é que isso acontece?

Miguel Costa Coelho 00:03:41.92Bom dia, muito obrigado pelo convite, por estar aqui presente. 00:03:45.36O envelhecimento acontece inicialmente desde a primeira divisão solar em que nós somos gerados, e há um processo todo orquestrado para nós chegarmos a uma idade adulta, e depois dessa idade adulta começarmos a perder as nossas funções a nível cerebral, funções a nível de tecidos, e isso pode ser sumarizado, como disseste bem, a nível de alterações celulares. 00:04:11.76E o que acontece nas células é que elas têm a capacidade de se multiplicar e regenerar, mas ao mesmo tempo vão perdendo essa capacidade com a passagem do tempo. 00:04:19.20E isso envolve diferentes tipos de tecidos, envolve diferentes tipos de estímulos, que vêm também do meio ambiente, coisas tão simples como, por exemplo, fumar ou beber excessivamente, mas o princípio fundamental é que nós fomos gerados para deixar descendentes, e o nosso corpo em si é um produto desse fenómeno. 00:04:38.48Nós conseguimos passar os nossos géneros à nossa descendência.

José Maria Pimentel 00:04:40.98Sim. 00:04:41.42Se calhar a versão unicelular até é mais simples, porque no fundo se vai dividindo e gerando, e vai se multiplicando, no fundo vai gerando uma multiplicidade de organismos. 00:04:51.24No fundo o que vai acontecendo é que em cada replicação daquelas células, a cada replicação há uma certa probabilidade de ocorrerem erros que se vão acumulando e a partir de um certo limiar a célula morre. 00:05:02.20É isso que acontece.

Miguel Costa Coelho 00:05:02.98Exatamente. 00:05:03.54Essa é uma excelente ideia de apagarmos nesse exemplo. 00:05:05.76Então, pensando numa célula única, o que acontece é que à medida que esta célula se vai dividindo, exatamente como tu referiste, vão-se acumulando certos erros, que não são só a nível genético, não são só mutações que acontecem no genoma, ou, por exemplo, alterações nas determinadas dos cromossomas, como os telómeros que vão encurtando.

José Maria Pimentel 00:05:24.76Sim, os telómeros são as pontas dos cromossomas.

Miguel Costa Coelho 00:05:27.32Exatamente, é como se nós tivéssemos uns atacadores, e são aquelas pontas de plástico que mantêm os atacadores coesos. 00:05:34.38Que fato bobo, essa é uma boa analogia. 00:05:36.56E estas pontas são muito importantes, porque permitem as células manter a tal estabilidade genética, e vamos tocar nisso um bocado mais à frente, quando falarmos de cancro, e que permitem ao mesmo tempo as células reproduzirem os cromossomas com uma certa fidelidade e não acumularem muitos erros. 00:05:50.74Mas esses erros acontecem, e também há uma propensidade para as células passarem a informação genética de uma forma mais ou menos conservada, mas o que acontece é que ao mesmo tempo que as células estão a reproduzir os seus cromossomas, criam produtos tóxicos, como por exemplo, proteínas estragadas, como por exemplo, as mitocôndrias que não são recicladas completamente e que também vão envelhecendo. 00:06:13.62As mitocôndrias são organelos que funcionam como as baterias, as energias da célula, e todas estas pequenas modificações que acontecem ao longo do tempo, se vão integrando e vão atuando juntas para criar o tal envelhecimento solar.

José Maria Pimentel 00:06:27.30Ok. 00:06:27.88Pois é curioso, hoje não é só no núcleo?

Miguel Costa Coelho 00:06:29.76Não é só no núcleo, não. 00:06:31.04É um processo integrado. 00:06:33.24Acho que as principais coisas que temos que ter em mente quando pensamos em envelhecimento é que não há uma única causa. 00:06:38.46Mesmo um nível tão simples como o unicolar, é uma integração de diferentes fatores.

José Maria Pimentel 00:06:42.84Se pensarmos no envelhecimento como um acumular de idade, que é paralelo com o fenómeno humano, a célula envelhece só, ou seja, o aumento da idade, se quiseres, acontece só quando ela se divide ou acontece durante, entre divisões?

Miguel Costa Coelho 00:06:58.72Exato. 00:06:59.14Essa é uma pergunta extremamente interessante e tem a ver com aquela dicotomia de estamos a falar em envelhecimento em termos de passagem de tempo, mas estamos a falar em envelhecimento em termos de número de vezes que as células dividem. 00:07:10.06E acontecem as duas coisas. 00:07:11.14E de triuração, não é, no fundo? 00:07:12.66Exatamente. 00:07:13.20A acumulação, um exemplo clássico de como é que esse fenómeno de somente a passagem do tempo pode afetar o funcionamento e o envelhecimento das células, acontece, por exemplo, ao nível dos nossos neurónios. 00:07:25.38Os nossos neurónios são, fundamentalmente, células que não se dividem com grande frequência, portanto, passam a maioria da sua vida como células que existem no nosso cérebro, mas que não se multiplicam e essas são as tais células que vão sofrer um envelhecimento cronológico, por assim dizer. 00:07:40.38Ou seja, vão acumulando erros, podem ser erros genéticos, podem ser erros na alteração nos constituintes da célula, por exemplo, na membrana solar, na forma como as células são protegidas para passar a informação e também a acumulação de prótenas danificadas, que é uma das coisas que eu estudei como cientista de investigação básico e é um dos maiores problemas, é que estas proteínas acumulam, causam uma disfunção a nível da célula e a célula não tem capacidade de se dividir e de eliminar estas proteínas e por isso envelhece cronologicamente. 00:08:10.74Nós perdemos faculdades psicológicas também por causa disso, está a ver com Parkinson e Alzheimer também.

José Maria Pimentel 00:08:16.72Ou seja, no caso dos neurónios, tu estavas a dizer há bocadinho, desculpa, os neurónios não se dividem, ou seja, não se multiplicam?

Miguel Costa Coelho 00:08:22.94Não se replicam, lá está. 00:08:22.94O exemplo clássico é... 00:08:26.32O coração também não, não é? 00:08:27.24Os neurónios também, por exemplo, os miócitos, os cardiomiócitos, também células que são altamente especializadas e células que são altamente diferenciadas e como têm uma função extremamente importante, são células que não se dividem facilmente. 00:08:40.28Curioso, sim. 00:08:41.12O reverso, ou o que nós podemos pensar em coisas que podemos comprar diretamente com organismos unicelulares que se dividem a infinito, são as nossas células terminais, por exemplo. 00:08:49.92Exato. 00:08:50.44As células que nós temos por baixo da pele, no endodermo, têm uma capacidade regenerativa muito elevada e essas sim, essas envelhecem, essencialmente não porque uma única célula existe durante largas dezenas de anos, mas porque as células se vão replicando e se vão duplicando e ao duplicarem-se, conseguem acumular mais toxicidade, porque ao fim e ao cabo, depois de 30, 20, 20, 30, 40 divisões, vão desaparecer e vão ser eliminadas do organismo. 00:09:15.08Por isso elas envelhecem talvez de uma forma mais ligada ao número de vezes com que elas se dividem do que exatamente à passagem do tempo. 00:09:22.54São esses dois, nós temos no fundo dois relógios celulares dentro de nós. 00:09:26.02Exato. 00:09:26.40Um relógio que tem a ver com o número de vezes que as células se dividem e outro relógio que tem a ver com a passagem cronológica do tempo.

José Maria Pimentel 00:09:32.12E o envelhecimento também é diferente? 00:09:32.12Ou seja, por exemplo, o envelhecimento que tem a ver com o número de vezes que se dividem, acontece, estavas a explicar, há bocado não é só isso, mas acontece, não sei se é sobretudo, mas pelo menos é mais falado, o que acontece ao nível do DNA, no fundo de uma espécie de adulteração do DNA que vai ocorrendo com essas divisões. 00:09:53.10Nos neurônios, por exemplo, ou nos tecidos do coração, isso já acontece, por exemplo, mais ao nível do extranúcleo, das proteínas que estão na célula, ou da membrana, ou uma coisa qualquer do género?

Miguel Costa Coelho 00:10:01.54Sim, claro, há diferentes tipos de envelhecimento, como já referimos, que é o tal replicativo envelhecimento cronológico, e o que acontece no envelhecimento replicativo é que, classicamente, é definido como um limite no número de vezes que as células elas conseguem dividir, e tem muito a ver com o facto de as células, quando se dividem, vão perdendo bocado os pedaços dos cromossomas, que são os tais telómeros, que funcionam como as cápsulas. 00:10:24.48Os atacadores, sim. 00:10:25.22Nós protegem os atacadores, os nossos cromossomas, e à medida que as células se vão dividindo, elas vão sendo cortadas, ou que pouco. 00:10:32.06Vai chegar a um ponto em que elas não se vão conseguir dividir mais, porque esses telómeros já são curtos, e aí acontece estabilidade genética, e por causa disso as células envelhecem rapidamente e morrem. 00:10:42.58Isso é o caso, por exemplo, das nossas células de endodermo, que são altamente replicativas. 00:10:47.06No caso de células cerebrais, por exemplo, o mecanismo é diferente, e eu acho que há uma maior propensidade para o envelhecimento ser extra-nuclear, como estavas a referir, Que é, as proteínas acumulam, e são proteínas que têm que durar durante bastante tempo, acumulam-se no citoplasma, que é a parte extra-nuclear das células, e por elas fazerem isso, vão criando agregados, que vão bloqueando a função dessas células, e vão causando, às vezes, até a morte desses neurônios. 00:11:14.96Portanto, há diferentes aspectos do envelhecimento. 00:11:17.70Todos estes processos, tanto o nuclear como o extra-nuclear, ou seja, as mutações e a agregação de proteínas, coexistem, tanto no envelhecimento replicativo como no envelhecimento cronológico, mas têm efeitos diferentes e magnitudes diferentes em tipos de células diferentes.

José Maria Pimentel 00:11:31.72E tu há bocado falaste de uma coisa, que é interessante voltar, que é aquela questão das células especializadas versus as células mais genéricas. 00:11:39.86Porque, no fundo, o que acontece, os neurônios, por exemplo, são células muito especializadas, ou seja, têm uma função muito específica e que já está muito distante do tipo de comportamento de uma célula-organismo unicelular, cujo objetivo é basicamente reproduzir-se sempre, multiplicar-se o máximo possível, enquanto que, por exemplo, as células da pele, por exemplo, ainda estão mais próximas desse tipo de organismo.

Miguel Costa Coelho 00:12:03.40Não estão tão diferenciadas. 00:12:03.40Exatamente, esse paralelo que estabeleceste é extremamente importante e posso comentar já sobre isso, que é basicamente, o que acontece é que nós temos diferentes tipos de tecidos e alguns tecidos precisam de uma especialização maior. 00:12:14.08E essa especialização implica que as células, que dão origem aos tecidos, têm que passar por mais fases de diferenciação. 00:12:24.44Quando elas chegam a ser tão especializadas e tão importantes como os neurônios, que têm que manter uma estrutura fixa para conseguirem comunicar com outros neurônios e passar em pulsos elétricos, que, no fundo, constituem a base do nosso pensamento. 00:12:35.42Exato, as sinapses, sim. 00:12:36.54Exatamente, as sinapses. 00:12:36.54É extremamente difícil essas células voltarem a dividir-se e voltarem a desdiferenciar-se, exatamente porque a sua função é tão vital. 00:12:45.68É como, por exemplo, se o nosso coração, em vez de ter que bater constantemente a um ritmo de 60 batimentos por minuto, conseguisse alterar as suas células, mas ir reproduzir e continuar a regenerar as suas células e regenerar o coração, e, se calhar, isso até nos dava um tempo máximo de vida maior, mas o problema é que, se isso acontecesse, íamos, se calhar, perder a funcionalidade e a rigidez e a força que o próprio decide o que é o coração, a um nível muito mais simplístico do que a nível cerebral, os neurônios no cérebro, necessita de estar ativo e necessita de funcionar como um músculo que bombeia o sangue pelo corpo. 00:13:20.92Portanto, quando existe um grau muito elevado de especialização, é quase impossível continuar a haver a regeneração das células. 00:13:27.92Há um trade-off entre uma coisa e outra. 00:13:29.50Exatamente, é muito importante. 00:13:30.86Portanto, nós temos que pensar, as células da nossa pele regeneram muito rapidamente, mas, basicamente, a pele que temos hoje não vai ser a pele que vamos ter daqui a uma semana, porque as células estão sempre a dividir, é como se tivéssemos uma carapaça que nós vamos largando com a passagem do tempo. 00:13:46.90E o que é engraçado é que essa carapaça é possível porque a nossa pele é um órgão que existe para nos proteger do ambiente. 00:13:53.14Então, faz sentido que as células se dividam rapidamente, vão acumulando insultos do meio ambiente, por exemplo, radiação ultravioleta, fumo, até às vezes, por exemplo, quando temos uma ferida, as feridas secretizam rapidamente e depois nós livramos-nos das crostas e dos produtos dessas feridas. 00:14:11.60E o que acontece é que esta carapaça regenera muito rapidamente e isso faz com que as células não tenham que ser tão especializadas. 00:14:17.10Elas estão lá para criar uma barreira e essa barreira não é tão diferenciada.

José Maria Pimentel 00:14:21.18Curioso isso, isso é muita piada. 00:14:23.14Ou seja, porque no fundo, se calhar, faz sentido fazer aqui algum contexto e corri-me se eu tiver aqui a dizer alguma coisa muito ao lado. 00:14:30.66O que acontece quando tu passas de um organismo unisolar para um multisolar, e isto é particularmente verdade em animais mais complexos como nós, como nós, e outros mamíferos, e répteis, e aves, e por aí em diante. 00:14:41.90O que acontece é que tu, as células têm que passar a funcionar não só para elas próprias, mas de uma maneira coordenada com... 00:14:49.30No fundo, têm que abdicar desse modo de funcionamento de uma célula que é um organismo único, que o seu objetivo é reproduzir-se. 00:14:56.52E o que é engraçado aí é que, no fundo, as células do cérebro estão no extremo máximo, em certo sentido, estão especializadas e coordenadas. 00:15:04.22E as da pele, por exemplo, já estão ainda, se calhar, a meio caminho entre uma coisa e outra. 00:15:08.12Isso acontece porque, para o funcionamento do nosso cérebro, é necessário que haja uma coordenação entre as células, entre os neurónios, que não é necessário, por exemplo, na pele, em que as células podem funcionar quase cada uma por si, em certo sentido?

Miguel Costa Coelho 00:15:20.72Exatamente. 00:15:20.72Tem a ver com o nível de diferenciação, uma vez o nível de especialização e o nível da arquitetura dos tecidos. 00:15:26.38O nosso cérebro é extremamente complexo. 00:15:28.30A nossa pele deve ser também vista como um órgão único, mas é um órgão que é muito mais simples. 00:15:32.64É, no fundo, uma camada finha de células que nos protege do meio ambiente, enquanto que o nosso cérebro tem diferentes regiões. 00:15:38.54Diferentes regiões respondem a diferentes estímulos. 00:15:40.92Estão envolvidas no processamento de diferentes sinais, em termos de hormonas, em termos de audição, em termos de sinais sensoriais. 00:15:47.86E isso faz com que estes dois sistemas, que, no fundo, existem, como estavas a fazer a alusão, para propagar os nossos genes, aquilo que nós falámos ao início, exigem um grau muito maior de especialização e essa especialização tem um custo, que é a capacidade de não conseguirmos regenerar estes sistemas tão facilmente. 00:16:05.98E isso tem a ver também com o facto de quando nós pensamos em organismos unicelulares, como tu lhe disse, temos uma célula que é um único organismo, em que tanto os genes, que ela vai passar à próxima célula na sua descendência, como os genes que fazem parte do organismo em si, estão num único núcleo.

José Maria Pimentel 00:16:25.54Exato. 00:16:26.04Certo? 00:16:26.48Sim.

Miguel Costa Coelho 00:16:27.00Conosco, com os mamíferos, aves, répteis, o que acontece é muito diferente. 00:16:30.98Nós temos uma clara separação da nossa linha germinal, que, no fundo, são os nossos gametas que vamos passar à descendência, com as quais vamos fazer os nossos filhos, ajudar a educá-los e a sobreviver, e temos também as células que fazem parte do nosso corpo, que existem, no fundo, para que essa propagação dos nossos gametas aconteça. 00:16:48.66Portanto, é como se tivéssemos um nível de especialização tal em que a linha germinal e a linha somática estão separadas, enquanto que numa única célula estão-se sempre juntas, e o objetivo é só dividir-te rapidamente e ocupar-se o nicho ecológico e tentar-se persistir nas melhores condições possíveis e por quanto tempo máximo conseguires.

José Maria Pimentel 00:17:07.88Isto não era o meu plano original para a conversa, mas isto é demasiado interessante para eu deixar escapar sem fazer mais uma pergunta. 00:17:13.36Claro. 00:17:13.58Porque, por exemplo, o caso do fígado é muitas vezes referido, porque é aparentemente o nosso único órgão, pelo menos interno, que se consegue regenerar.

Miguel Costa Coelho 00:17:22.66Não sei se isto é 100% verdade. 00:17:24.06Com uma taxa elevada, uma taxa muito elevada, sim.

José Maria Pimentel 00:17:26.34Mas o fígado também me pareceria um órgão complexo nesse sentido de exigir coordenação, ou não?

Miguel Costa Coelho 00:17:32.30Sim, nós temos várias... 00:17:33.54O fígado não pode ser...

José Maria Pimentel 00:17:35.58Desculpa, porque ele parece regenerar, implica que as células se multipliquem, não é? 00:17:39.74Sim, sim, sim.

Miguel Costa Coelho 00:17:39.88Isso tem a ver com a estrutura do órgão em si. 00:17:43.60Por exemplo, a pele é mais simples em termos da uniformidade do tecido. 00:17:47.96Quando pensamos no fígado, temos diferentes componentes do fígado. 00:17:50.80Eu não sou um anatomista, não sou especializado, mas sei que, por exemplo, se retirarmos 30% de um fígado, ele consegue se regenerar. 00:17:58.26Exato. 00:17:58.66Mas se formos, além disso, e tocarmos em estruturas mais internas no fígado, essa regeneração já é mais difícil. 00:18:03.20Ok, ok. 00:18:03.82Portanto, tem a ver, no fundo, com a quantidade de dano que nós infligimos no órgão e na capacidade de se esse dano é periférico ou não. 00:18:10.64E depende de que parte tiras também, não é? 00:18:12.92Claro, depende da parte e depende de se é no interior que afeta as tais células estaminais, que são as células que nós temos no nosso corpo, que são mais parecidas com os organismos insulares, porque são as tais que, no fundo, vão ajudar a regenerar. 00:18:26.82Exato. 00:18:27.10E é dessas células que sai a maior parte dos tecidos que nós consideramos altamente diferenciados. 00:18:32.84No fundo, os neurónios, há muitas gerações atrás, foram uma célula altamente desdiferenciada, foram uma tal célula estaminal. 00:18:39.82Sim. 00:18:40.08E isso é que é interessante. 00:18:41.08Daí eu dizer, e ter referido ao início, que nós começamos a envelhecer depois da nossa primeira divisão celular, quando... 00:18:46.74Sim, ou seja, muito antes de nascermos, não é? 00:18:48.72Exatamente, quando o ósseo e os parmatozoides se juntam, e quando nós estamos, no fundo, num ambiente intrauterino, dentro da barriga das nossas mães, esse processo, se quisermos chamar de envelhecimento, já começa a acontecer, porque nós estamos, no fundo, a criar os nossos órgãos, as células estão a se dividir, e o tal envelhecimento replicativo começa já a acontecer no nível solar. 00:19:08.64Sim. 00:19:09.18Nós não notamos isso porque só notamos os aspectos de envelhecimento, o tal clássico envelhecimento que a sociedade consegue perceber. 00:19:15.88Sim, o visível, não é? 00:19:16.84Claro. 00:19:17.02Exato, acontece muito mais tarde, mas em termos científicos, em termos práticos, nós começamos a envelhecer depois da nossa primeira divisão celular.

José Maria Pimentel 00:19:23.66Claro. 00:19:24.12E não quando acabamos de crescer, não é? 00:19:25.88Exatamente, exatamente. 00:19:26.58O envelhecimento como uma coisa que começa quando acabas de crescer. 00:19:30.70Até porque há dois processos paralelos, não é? 00:19:32.38Um processo de envelhecimento no sentido dessa acumulação de erros, que ocorre paralelamente durante os primeiros, bem, depende do que estamos a falar, 15 a 16 anos do ponto de vista físico, provavelmente 25 do ponto de vista cognitivo, que é um processo de expansão, de expansão do número de células do corpo, porque estás a crescer. 00:19:50.52Exatamente, sim, sim. 00:19:51.38E por isso é que isso acontece. 00:19:53.22Olha, eu ia sugerir fazermos assim, começamos a falar de cancro e acho que isso nos vai levar de volta à questão do envelhecimento, a um nível mais lato e mais aplicado ao ser humano. 00:20:05.14Até porque tem a ver, não é? 00:20:06.40Está tudo, exatamente.

Miguel Costa Coelho 00:20:07.08O envelhecimento e o cancro estão relacionados, há uma ciência muito maior de cancro com a idade, claro. 00:20:12.70E isso tem a ver, basicamente, com o fundamento do cancro, que deriva da acumulação de erros, essencialmente.

José Maria Pimentel 00:20:19.42Eu ia aí, exatamente. 00:20:20.30Acho que podemos começar, porque há várias maneiras de olhar para o cancro. 00:20:23.18Há a questão de perceber o que é que acontece, que no fundo é a causa imediata, que tem a ver com essa acumulação de erros, e já lá vamos. 00:20:30.10Outra pergunta, um bocadinho mais meta, mais atrás, é porquê que isso acontece, porquê que há esses erros, porquê que eles surgem. 00:20:37.92E isso, como estavas a dizer há pouco, que tem a ver com fatores genéticos, com fatores ambientais,

Miguel Costa Coelho 00:20:41.84e também com simples acaso. 00:20:44.92Exatamente. 00:20:45.28Ou seja, com simples aleatoriedade. 00:20:46.52Ou seja, com simples aleatoriedade. 00:20:46.54É um componente muito importante, que é a aleatoriedade dos processos que acontecem entre nós, que são processos naturais. 00:20:51.08Exatamente, sim.

José Maria Pimentel 00:20:51.78Não, aliás, eu lembro na conversa com a Carmo Fonseca, ela aludia a isso, e foi uma das coisas que me marcaram na altura, porque ela dizia que essa componente aleatória é uma coisa que nos causa alguma estranheza, mas, na verdade, é o que permitiu que existisse vida, não é? 00:21:06.76No fundo, foi essa variação, no fundo, essas mutações que depois foram selecionadas, não é? 00:21:11.98Foi daí que surgiu a vida, e é uma componente que faz parte da biologia, não é?

Miguel Costa Coelho 00:21:16.28Sim, sim, faz parte da evolução. 00:21:18.64É um dos meus tópicos favoritos, que é a biologia evolutiva, e, no fundo, se falamos de envelhecimento, se falamos de cancro, temos também de tentar perceber isso do ponto de vista da evolução.

José Maria Pimentel 00:21:27.74Exatamente, e hoje eu queria ir lá, mas, desculpa, só para não, para fechar aquilo que eu ia dizer há pouco, e dar o palco, começando pela parte das mutações. 00:21:36.56A última causa que eu ia falar, a terceira, no fundo, é exatamente a razão evolutiva, porque é que evolutivamente isto acontece, não é? 00:21:42.24Qual é a razão evolutiva para isto acontecer? 00:21:44.44Mas isto, estou só a estabelecer a agenda, porque acho que são os três pontos interessantes. 00:21:49.62Começando pelo primeiro, pelo mais imediato, das mutações, ou seja, o que acontece, o cancro, o fenómeno do cancro observável, são células que começam a crescer e a multiplicar-se de forma desordenada. 00:22:01.98Basicamente é isto, certo? 00:22:02.82Exatamente. 00:22:03.22É isto que se observa, não é? 00:22:04.66Porquê é que isto acontece? 00:22:05.72Acontece porque há mutações, erros, em determinadas células. 00:22:11.30Ei, perdão, em determinados genes. 00:22:13.84E é aí que entrou, esta é a parte fácil, não é? 00:22:15.70Depois as minhas dúvidas começam a ir. 00:22:17.46Porque, segundo aquilo que eu percebo, e tu vais explicar melhor, tradicionalmente, os genes que se entendia como estando por trás dos polutários do cancro eram os genes, os proto-oncogénes, não é? 00:22:30.50Que depois tornavam oncogénes, e os genes supressores de tumor. 00:22:34.34Mas hoje em dia sabemos que vai para além disso e a tua investigação, entre outras coisas, desvendou algumas das coisas nestas áreas. 00:22:39.20Sim, vai nesse sentido. 00:22:39.96Mas se calhar, se não te importares, começa por explicar esta versão mais clássica e esta base e o que é que são os proto-oncogénes e os supressores de tumor e depois o que é que nos falta, o que é que falta incluir aqui para perceber a geração de cancro para além de simplesmente estes dois genes que têm uma intervenção mais direta.

Miguel Costa Coelho 00:22:59.52Sim, começando a um nível mais básico e aludindo também ao que referiste, isto são processos aleatórios, são processos naturais que ocorrem no nosso organismo e a tal fator o que é que devemos pensar quando pensamos em cancro para além dos proto-oncogénes e dos genes guardiões de nome, oncogénes, é basicamente o próprio processo de divisão celular, não é? 00:23:18.34Porque nós não nos podemos esquecer que é extremamente importante para a célula do ponto de vista de replicação manter um genoma o mais estável possível, ou seja, quando as células se duplicam é extremamente importante cometer o menor erro de números possível quando copiamos o DNA. 00:23:36.18O DNA, a tal molécula que podemos pensar como um atacador, é uma molécula que é um atacador muito comprido e o problema é que há muita, muita, muita, muita probabilidade de cada vez que uma célula se divide acumular uma mutação ou duas ou três ou mais do estado da célula e isso é o, se calhar, o fator que é mais influente na formação de cancro que é basicamente o processo natural de duplicação solar. 00:24:01.42A própria duplicação solar não é perfeita e o facto dessa duplicação não ser perfeita já propencia à acumulação de erros. 00:24:07.72Esses erros, como são aleatórios, têm uma probabilidade muito pequena de acertarmos proto-oncogénes e nos oncogénes, mas uma vez que nós podemos também ser expostos à radiação ultravioleta, por exemplo, quando pensamos em cancro da pele, no melanoma ou noutros tipos de cancro, o que acontece é que há uma aceleração na velocidade a que esses erros se acumulam. 00:24:26.28Sim. 00:24:26.68Certo.

José Maria Pimentel 00:24:27.02Certo, certo. 00:24:27.56Ok, isso eu percebo. 00:24:29.70Ou seja, no fundo, tem que ver com a acumulação de erros. 00:24:31.40Essa acumulação de erros tem uma espécie de velocidade basal, mas que pode ser aumentada com estímulos externos ou com uma certa predisposição genética, presumo eu também. 00:24:40.68Exatamente. 00:24:41.50Agora, não se trata simplesmente da ocorrência de erros e até da velocidade da ocorrência de erros, mas também de onde é que eles ocorrem. 00:24:47.64Os supressores de tumor, é assim que se chama, não é? 00:24:50.86Sim, tumor suppressor. 00:24:52.06Tumor que tem em inglês soa melhor. 00:24:54.20Tem exatamente como função corrigir esses erros.

Miguel Costa Coelho 00:24:57.08Exato. 00:24:58.16Os supressores de tumor são aumentos géneros que ajudam a essa tal replicação a ocorrer sem problemas e controlam o chamado ciclo solar, que é, no fundo, a orquestra dos fenómenos todos que acontecem dentro da célula permitem-se a ela duplicar o DNA, duplicar a massa solar e dividir-se. 00:25:14.58Exato. 00:25:14.88Todos estes aspectos podem contribuir para o cancro em diferentes ângulos e é muito importante que estes tais géneros de supressores de tumores não acumulem mutações a eles próprios porque, no fundo, é como se estivéssemos numa situação em que nós temos médicos dentro das células que tomam conta da célula e estamos, no fundo, a transformar esses médicos se calhar em economistas ou em engenheiros e eles deixam de conseguir ajudar a célula a replicar o DNA. 00:25:41.04E, no fundo, a função dos supressores, dos tumor suppressor genes, é manter esta orquestra de replicação solar a funcionar. 00:25:48.26Sim. 00:25:48.48E é extremamente importante que isso aconteça porque quando há mutações nestes géneros, às vezes é preciso de duas mutações, não nos esqueçamos que temos duas cópias destes géneros médicos, quando há mutações e perdemos uma destas funções, o que acontece é que não vamos ter nenhuma forma de conseguir prevenir os erros de acontecerem ou de os conseguir reparar.

José Maria Pimentel 00:26:07.54Ou seja, estes supressores de tumor no fundo funcionam como, não sei se partilhas esta analogia, mas eu apanhei uma entrevista do autor do livro que vais recomendar no final, não querendo fazer spoiler, não vamos fazer spoiler, que já, os ouvintes depois no final já vão ver quem é, em que ele usava a analogia chamando aos supressores travões e aos proto-oncogênios aceleradores. 00:26:30.80Exatamente, essa analogia é excelente, sim. 00:26:32.90Eu achei interessante, porque no fundo ele dizia que os supressores de tumor são os que travam o processo de replicação e crescimento da célula e a função dos proto-oncogênios é justamente acelerá-lo se eles tiverem uma mutação, aceleram-no demais. 00:26:47.60Exato.

Miguel Costa Coelho 00:26:48.52Voltando então a esse ponto, é exatamente isso, o que acontece é que quando as células estão a replicar, durante o processo, que é o chamado ciclo solar, nós temos diferentes barreiras a diferentes fases e essas barreiras são patrulhadas no fundo pelos tais géneros supressores de tumores e esses géneros basicamente atuam como barreiras ou como travões no sentido em que conseguem parar o processo de replicação solar se detectarem que houve erros durante a fase anterior. 00:27:14.38Por exemplo, quando o DNA é duplicado, se houver uma parte do DNA que ainda não foi duplicada, eles param o ciclo solar e esperam que o DNA acabe de ser duplicado. 00:27:23.80Quando os cromossomas foram duplicados com sucesso e têm que ser separados, nós temos que manter, basicamente, temos que ter uma forma de a célula saber que metade dos cromossomas tem que ir para uma célula filha e a outra metade tem que ir para outra célula filha. 00:27:38.14Isso acontece basicamente com o jogo da corda, que é basicamente uns cromossomas estão a puxar de um lado da corda, os outros cromossomas estão a puxar do outro lado e só quando a célula sente que há uma força igual a puxar os cromossomas igualmente 23 para um lado e 23 para o outro é que exatamente deixam essa barreira passar e passam para a próxima fase do ciclo solar. 00:27:59.70Portanto, estas barreiras são extremamente importantes, funcionam como detetores de erros no DNA, detetores de força mecânica e capacidade de alinhamento dos cromossomas para serem segregados corretamente e lá está, são as tais barreiras que impedem as células de acumularem erros, no fundo.

José Maria Pimentel 00:28:16.78Pois, engraçado, a analogia do orquestrador que estavas a usar há bocado faz sentido aqui. 00:28:22.82Então,

Miguel Costa Coelho 00:28:23.44e os que aceleram também, podemos falar um bocado sobre eles, que as coisas são interessantes. 00:28:27.18Os prótonacognitos? 00:28:27.94Os prótonacognitos são basicamente os géneros que na sua função normal na célula não causam nenhum dano, mas quando são mutados aceleram certos processos celulares que basicamente contribuem para a acumulação de erros e contribuem para a quebra destas barreiras e contribuem para o facto de as células começarem a tornar independentes destas barreiras e se começarem a tornar independentes do tal controle do ciclo solar e então começarem a replicar-se muito rapidamente, dividem-se-as inferioradamente e criam as tais massas tumorais. 00:28:58.60E a diferença é que em muitos destes prótoncogénitos as mutações bastam, por exemplo, uma mutação acontecer numa das duas cópias destes géneros para elas automaticamente acelerarem o processo. 00:29:11.50Portanto, é um acontecimento muito mais provável do que destruir duas cópias de um género guardião,

José Maria Pimentel 00:29:16.82de um género... 00:29:17.70E a tua investigação incidiu sobre isso exatamente, né?

Miguel Costa Coelho 00:29:20.08Incidiu também, mais focada no tal aspecto de acelerar as taxas de mutação, não tão focada nos tais oncogénitos em si que alteram certas funções solares, mas a minha investigação tem a ver com o que é que no fundo controla a tal velocidade basal que eu disse anteriormente, a qual as células estão a mutar. 00:29:37.16Portanto, as células têm que ser vistas como, no fundo, um estadio como se fosse uma orquestra, lá se trata através da analogia que está a tocar um certo ritmo, mas se pedirmos essa orquestra para tocar mais depressa, os músicos na orquestra, os tais géneros, vão começar a cometer mais erros. 00:29:52.60Exato. 00:29:52.82Ou, basicamente, ou fazer estes músicos acumular mais erros, a orquestra vai fazer menos sentido, a música vai ser pior e, no fundo, o que vai acontecer é que vamos ter um processo de aceleração do cancro muito mais rápido. 00:30:04.74no fundo, é como atirar dardos para um alvo e, se atirarmos um dardo por minuto, temos, se calhar, uma probabilidade de acertar no vermelho que é baixa, certo? 00:30:13.96Mas, se atirarmos 100 dardos por minuto, essa probabilidade no espaço-tempo de uma hora aumenta e é exatamente o mesmo que o ciclo solar. 00:30:20.62No fundo, é importante manter alguma taxa de mutação para, no fundo, permitir que processos evolutivos aconteçam, mas, ao mesmo tempo, é importante manter esta taxa de mutação baixa para prevenir coisas como envelhecimento acelerado ou cancro a acontecerem.

José Maria Pimentel 00:30:35.64Há aqui uma coisa só que eu acho que ainda não percebi bem. 00:30:39.26Para o cancro ser explotado...

Miguel Costa Coelho 00:30:42.62Para o cancro ser explotado tem que acontecer duas coisas fundamentalmente. 00:30:46.04Uma é uma mutação num género que seja protetor, num tal tumor suppressor e, classicamente, uma mutação que pode acontecer depois, fruto da primeira mutação que já aconteceu talvez aumentar a taxa ou a velocidade a que as mutações se acumulam. 00:31:01.62A probabilidade de erros, não é? 00:31:02.60Exatamente. 00:31:03.38No fundo, é um processo contínuo. 00:31:05.82Às vezes, pode acontecer só por alteração da expressão de um gene. 00:31:09.60Às vezes, nem tem que ser mutações e alterar o próprio gene, mas alterar, por exemplo, a quantidade ou a frequência com que esse gene existe ou com que esse gene vai ser expresso numa célula. 00:31:19.52Desculpa, o expresso aqui quer dizer o quê? 00:31:21.06Tem a ver com o RNA? 00:31:21.98Exatamente. 00:31:22.50Expresso tem a ver com a quantidade no fundo de proteína. 00:31:25.28Os genes resultam, no fundo, a maioria deles em produção de RNA que depois vai ser traduzido em proteínas, que são os componentes funcionais da célula. 00:31:34.48E esses componentes, às vezes, basta haver uma oscilação na quantidade da proteína e um dos exemplos clássicos é o cancro da pele, o melanoma, que basta haver uma alteração na quantidade de um gene para o processo ser iniciado. 00:31:46.62Portanto, o cancro é complexo e é muito difícil entender exatamente porque há várias formas de o iniciar. 00:31:51.98Uma que é mais interessante para mim e a que eu me diquei durante o meu pós-doutoramento é basicamente tentar perceber como é que alterando a probabilidade destes genes serem destruídos conseguimos alterar a frequência com que o cancro vai acontecer. 00:32:06.06E eu acho que isso tem muito a ver e pode ser aplicado de uma forma geral a quase todos os tipos de cancro. 00:32:10.62É, no fundo, mexer na taxa base com que as mutações se acumulam. 00:32:14.48Uma coisa que quase de certeza vai acelerar a probabilidade de alguém adquirir cancro no futuro é o facto de ter uma taxa solar de mutação avançada. 00:32:23.12Porque isso lá está voltando à analogia dos dardos vai fazer com que se calhar vamos atirar mais dardos mais mutações e por causa disso vamos acertar mais vezes aleatoriamente mas vamos acertar mais vezes tanto nos proto-oncogênios como nos genes guardiões como nos tumores da pressa como nos supressores de tumores. 00:32:39.18Peguemos no exemplo temos uma célula certo? 00:32:41.22Como há milhões de células no nosso corpo esta célula vai adquirir uma mutação esta mutação vamos pensar que vai atingir um destes genes supressores de tumores vai criar uma fraqueza uma fragilidade na célula e depois desta fragilidade acontecer o que acontece é que esta célula vai se começar a dividir mais rapidamente. 00:32:59.60Exato. 00:33:00.22Portanto há um erro inicial que cria uma diferença na célula faz com que esta célula se comporte de forma diferente acelera por exemplo a sua taxa de divisão no fundo se nós retirarmos uma barreira do ciclo solar estamos a achar o ciclo solar acontecer mais depressa se acontece mais depressa vai acumular erros.

José Maria Pimentel 00:33:16.18Claro mas tem que afetar por exemplo no caso os proto-oncogénes por exemplo

Miguel Costa Coelho 00:33:19.88eu diria que pode afetar ou os proto-oncogénes ou os genes supressores de tumores ambos em combinação mas como a acumulação de mutações é um processo que acontece de uma forma determinística ou seja há a mutação há a passagem do tempo e a replicação essa mutação é propagada e depois podem acontecer outras mutações noutros genes é no fundo um processo de evolução o próprio tumor e o próprio cancro evolui desta forma lá está é difícil para mim responder à pergunta porque podem haver muitos eventos destes em que um gene um proto-oncogénes é ativado ou um gene supressor de tumor é destruído e basicamente a célula em vez de dar origem a um cancro cresce divide-se mais rapidamente forma uma pequena massa e depois morre exato ou seja não tem que dar origem a um cancro claro não tem uma parte às vezes não dá porque nós temos um sistema imunitário que é muito competente a vigiar este tipo de situações só que lá está o nosso corpo não é perfeito e há sempre erros e o facto de alguns desses microtumores que quisermos chamar assim conseguirem escapar a vigilância do nosso sistema imunitário é o que depois lhes permite adquirir a sua própria estrutura evolutiva e também diferenciada de uma massa tumoral de células que depois já não consegue ser eliminada pelo nosso sistema imunitário daí criarem os tumores portanto isto são coisas que acontecem frequentemente dentro do nosso corpo e com uma probabilidade pequena felizmente podem dar origem a um cancro portanto lá está são diferentes degraus começa tudo com uma mutação se essa mutação acontecer numa célula que também tem outra mutação que acelera a taxa de mutações é mais provável essas células darem origem a um cancro

José Maria Pimentel 00:34:49.54sim e outra coisa que eu apanhei que achei interessante tem que ver com o papel também do ambiente em que a célula está inserida que também controla a velocidade de replicação

Miguel Costa Coelho 00:35:00.20extremamente importante lá está por isso é que normalmente é muito mais comum termos aparecimento de cancro há uma frequência muito maior de cancro em tecidos que são mais proliferativos proliferativos quer dizer são tecidos que se dividem mais rapidamente tal como o cancro da pele fígado por isso é que é raro

José Maria Pimentel 00:35:19.46ver cancro do coração por exemplo

Miguel Costa Coelho 00:35:20.94cancro do coração é extremamente raro no cérebro também é bastante raro há casos que são extremamente letais e são muito difíceis de tratar mas é extremamente raro e isso tem a ver com o facto de já haver uma predisposição nesses tecidos para as células se dividirem em um ritmo mais acelerado portanto é uma conjugação de todos os fatores das mutações que é a tua história genética e do ambiente em que tu estás que no fundo é a tua história de desenvolvimento dentro de um organismo percebes portanto a célula está lá tem estas mutações mas se tiver no ambiente essas mutações põem a dar origem ao cancro se tiver no outro órgão sequer não dão origem ao cancro porque não vão ser interpretadas ou não vão conseguir disputar o cancro da mesma forma

José Maria Pimentel 00:36:00.38sim e se nós olharmos por exemplo estava agora o que ocorreu-me isto se tu tiveres um gráfico com a evolução do número ou da massa de células de cancro ao longo do tempo no fundo tens a formação de um tumor isto é o que? 00:36:16.14é uma linha reta ou é por exemplo exponencial? 00:36:19.76eu diria que era

Miguel Costa Coelho 00:36:20.66eu esperaria que se fosse exponencial mas é claro que vai ter diferentes estadios porque o próprio cancro agora que estamos a falar de organismos em desenvolvimento o próprio cancro tem um programa de desenvolvimento eu próprio portanto temos as tais a primeira célula se quisermos pensar a célula de cancro estaminal a primeira que deu origem ao cancro e essa célula vai-se dividir e depois da célula se dividir vamos criar um microtumor esse microtumor se não for patrulhado e eliminado pelo sistema imunitário vai dar origem de um tumor maior este tumor maior já é uma massa grande mas chega uma altura também que essa própria massa vai ser limitada pelos nutrientes que consegue absorver daí criar-se uma espécie de uma diferenciação que se chama angiogênese que tem a ver com a formação de vasos sanguíneos que no fundo é o tumor a espalhar-se quando deixa de conseguir crescer mais portanto lá está ali-se exponencial até um certo ponto e depois esse crescimento desacelera e entra uma outra fase que é a fase basicamente de expandir angiogênese expandem-se os vasos sanguíneos que recrutam nutrientes para o tumor e depois há uma segunda fase de crescimento e depois ainda há uma terceira que é as metástases exatamente que é a pior parte que é quando o tumor já tem esta rede de vasos sanguíneos a alimentá-lo células no tumor que se calhar também já adquiriram muitas mutações porque as células foram divididas muitas e muitas vezes com uma taxa de mutação elevada estas células no fundo é como se fossem se estivessem presas por um velcro que é muito fininho e rapidamente saem vão para a corrente sanguínea e começam a circular pelo organismo e com uma certa probabilidade conseguem-se fixar nos órgãos como já têm estabilidade genética conseguem evoluir e adaptar-se melhor a esses órgãos e aí é que o problema se torna muito grave e aí é que se torna muito difícil de tratar

José Maria Pimentel 00:38:00.84Exato Sim, sim, sim Mas tu agora usaste aí uma expressão que eu acho que é importante não só porque eu não não tenho a saber o que isso significa mas também porque é importante para isso a questão da estabilidade genética Sim Porque o surgimento do cancro cria instabilidade genética Exatamente E o que é que é depois que processo é esse de convergência para uma nova estabilidade genética enquanto célula cancerígena?

Miguel Costa Coelho 00:38:20.18É exatamente o mesmo princípio que se pensarmos agora vou voltar outra vez a um dos meus tópicos favoritos que é a evolução tem muito a ver com o que é que a célula precisa a dado momento Uma célula no fundo que é uma célula cancerígena é como se tornasse a célula mais egoísta que nós temos no nosso organismo Ela só se quer dividir e dividir rapidamente E o que acontece é que esta célula se vai dividir vai chegar a um certo estadio em que depois vai pensar se calhar agora já não preciso é de me dividir já tenho um número bom de células e uma massa grande o que eu preciso agora é de acumular nutrientes Então o que acontece é a tal instabilidade genética que ajudou esta célula a dividir-se rapidamente e a quebrar os tais bloqueios e as tais amarras do ciclo celular

José Maria Pimentel 00:38:59.86A instabilidade genética é uma velocidade acelerada de replicação

Miguel Costa Coelho 00:39:03.84A instabilidade genética é uma velocidade acelerada de acumulação de mutações que pode resultar numa replicação acelerada Porquê? 00:39:12.50Porque quando estas células se tornam egoístas vão crescer num ambiente que lhes é hostil em princípio Então elas têm que se adaptar e têm que crescer rapidamente Depois desta adaptação acontecer e isto é uma coisa que ainda não está aprovada mas é uma teoria que eu tenho é que basicamente esta instabilidade vai ser revertida porque as células agora não se querem tornar instáveis Elas já se adaptaram àquele nicho Elas querem crescer querem criar metástases e essas metástases quando chegarem Comportam-se como um organismo no fundo Exatamente É como um parasita Exato Quando estas metástases que são outra vez células únicas que vão colonizar ou pequenas populações de células que vão juntas na corrente sanguínea colonizar um outro órgão Estas células quando chegam a outro órgão o que é que vão ter? 00:39:52.16Vão ter um meio ambiente que é hostil Exato Ou seja, vão precisar outra vez de evoluir rapidamente vão precisar outra vez aumentar a instabilidade genética e o processo acontece outra vez Portanto, temos que pensar nisto quase como se fosse um organismo que está a evoluir num ambiente hostil Ao início precisa de se adaptar precisa de muitas mutações para se tornar eficiente naquele nicho e depois mais tarde perde esta taxa de mutação elevada para se adaptar e crescer rapidamente porque as mutações também criam problemas às células cancerígenas Claro Uma das formas de eliminar cancro é exatamente aumentar muitas taxas de mutações mas de tal forma que a célula morre porque a célula morre porque a célula morre porque a célula morre

José Maria Pimentel 00:40:26.06porque a célula morre porque a célula morre porque a célula morre

Miguel Costa Coelho 00:40:26.06porque a célula morre são essenciais e isso é uma das formas clássicas de combater o cancro

José Maria Pimentel 00:40:29.04Mas o que, desculpa mas as mutações abrandam ou estagnam não estagnam mas abrandam no cancro eu não sabia disso

Miguel Costa Coelho 00:40:34.62O que eu sei é que há diferentes velocidades de acumulação é muito difícil e uma das coisas que eu gostaria de fazer um dia é exatamente pegar numa célula cancerígena e segui-la do início do cancro até a parte final e isto é possível fazer agora indiretamente mas respondendo à tua pergunta é muito difícil seguir o percurso de uma célula cancerígena porque quando a célula chega ao laboratório quando nós tiramos uma biópsia de um tumor de um paciente as biópsias se tirarmos de uma região se dividimos o tumor em quatro é como se tivéssemos quase olhar por quatro genomas quatro genes diferentes porque há tanta entrogenidade que é quase impossível dizer que esta mutação aconteceu há 30 gerações aconteceu quando o tumor ainda estava na sua fase inicial aconteceu mais tarde são coisas que são muito difíceis de comparar mas o que eu acho e comparando agora com os organismos unisolados e com os modelos que temos no laboratório é que quando temos um estímulo para as células quebrarem genes ou ativarem genes esse estímulo vai ser sempre benéfico do ponto de vista de aumentar a taxa de mutação porque o que nós precisamos é mudanças rápidas no genoma quando isso acontece e o tumor começa a crescer nós agora queremos o reverso queremos que a instabilidade genética diminua para nós agora termos as nossas células que já estão adaptadas dividirem-se e crescerem mais rapidamente sem acumular em tantos erros

José Maria Pimentel 00:41:50.40o que é curioso aí é o tumor porque a ideia que eu tinha e eu próprio estava a ler isso há bocado é que as células tumorais no fundo comportam-se de certa forma como um organismo unisolar outra vez mas na prática esta explicação é limitada até certo ponto até certo ponto porque no fundo continua a haver uma coordenação

Miguel Costa Coelho 00:42:06.72continua e continua a haver diferenciação nós temos microambientes dentro do tumor temos células diferenciadas do tumor que dão origem aos vasos a angiogénese e temos as tais metástases que no fundo são descendentes já deste tumor que dão origem outro tumor portanto isto é como se tivéssemos um organismo um parasita que cresce dentro de nós nasce de nós porque nasce das nossas células faz parte dos nossos processos naturais cresce dentro de nós mas torna-se extremamente disruptivo e evasivo porque tem esta capacidade dual livrar-se do sistema imunitário porque se adapta muito depressa e consegue crescer mais rapidamente e no fundo crescer rapidamente baixando essa adaptabilidade no fundo há uma espécie de um botão que controla o volume ou a velocidade que as mutações acumulam e esse botão tem a ver com o facto de isso é uma teoria minha e não está completamente provada mas os meus resultados indicam que isso poderá acontecer também durante o desenvolvimento de cancro mas pensando em organismos unicelulares basta uma mutação num dos dois genes ou seja há sempre um gene que está mutado e há sempre um gene que está saudável esta mutação num gene único numa das cópias numa das cópias exatamente permite que a taxa de mutação aumente mas o que pode acontecer é que haja um evento de recombinação que no fundo é como se fosse um baralhar ou um misturar dos genes e rapidamente nos livramos da cópia que está mutada e ficamos com duas cópias saudáveis e isso que acontece o resultado disto é basicamente quando estas duas cópias se tornam outra vez a ser saudáveis nós perdemos a instabilidade genética e isto acontece muito quando por exemplo temos uma infecção temos um problema temos uma bactéria vamos tomar antibiótico o que é que vai acontecer? 00:43:49.42vamos matar 99.9% dessas bactérias vamos nos sentir melhor mas 0.1% dessas bactérias receberam um estímulo que é um antibiótico que é um estímulo muito forte e basicamente vão se tornar geneticamente instáveis e adaptar-se a isso

José Maria Pimentel 00:44:01.72ou seja criam variação era aquilo que falámos há bocadinho e dessa variação vem uma adaptação a um novo no fundo adaptar ao seu antibiótico só que

Miguel Costa Coelho 00:44:11.80para essas bactérias crescerem rapidamente vão ter que perder essa capacidade de mutar a uma velocidade muito elevada porquê? 00:44:20.20porque se continuarem a mutar a uma velocidade muito elevada vão acumular mutações nos seus próprios genes essenciais no fundo vão ser mutações suicidas vão matar estas bactérias portanto isso acontece e as células vão outra vez invadir o nosso organismo vamos outra vez ficar doentes até tomarmos um segundo antibiótico que é diferente e o mesmo processo volta a acontecer no fundo é um processo que eu acho que é reversível quando pensamos em cancro temos que pensar sempre nos diferentes estadios no fundo é importante ao início sim porque ajuda ao cancro a libertar-se das amarras no fundo dos mecanismos de vigilância do nosso organismo mais tarde não o cancro quer crescer rapidamente então vai ter que baixar a sua taxa de mutação para conseguir expandir-se dentro do organismo mas num terceiro estadio quando quer colonizar um órgão novo que se adaptar e mutar rapidamente para se conseguir adaptar ao tal ambiente novo portanto há aqui um paralelo muito grande e muito importante entre evolução a nível anusolar e evolução de um parasita que é o cancro dentro de nós a nível multissolar que eu acho que é importante estabelecer não sei se respondi bem respondeste bem

José Maria Pimentel 00:45:21.22respondeste bem em relação a esse último estadio que tu falaste uma dúvida que eu tenho é o que é que determina que alguns cancros que alguns tumores aliás sejam benignos e outros malignos ou seja que alguns não se expandam e outros criem essas colónias das metástases ao longo do corpo

Miguel Costa Coelho 00:45:35.38basicamente é sorte os cancros que são benignos podemos pensar neles como um cancro que adquiriu uma mutação num gene supressor tumores e não adquiriu mutações em outros genes que o tornem maligno portanto é um cancro que é uma massa abnormal é uma massa de células que cresceu mas que felizmente seguiu um caminho evolutivo que não o prometeu tornar-se maligno porque não houve mutações noutros genes que o tornassem maligno

José Maria Pimentel 00:46:01.60mas quais é que torna os oncogénes

Miguel Costa Coelho 00:46:03.26exatamente por exemplo acumulação de mutações noutros genes supressores de tumores ou em genes supressores de tumores e em proto-oncogénes ou em genes que são os tais que eu estudo causam estabilidade genética que aceleram a taxa de mutação todos estes aumentam a probabilidade de o tumor se tornar maligno o que não quer dizer que um tumor que comece como benigno não se possa a um certo estadio tornar maligno mas pela sua própria natureza é um tumor ou que se desenvolve mais lentamente ou estará mais restringido pelo tipo de tecido em que se desenvolveu e que por causa disso não se torna maligno no fundo não se torna um cancro que possa criar metástases e possa possa progredir da mesma forma que um cancro maligno cresce muito rapidamente e é muito agressivo e adquire muita heterogeneidade a melhor forma de pensar mas de cancro de distinguir desculpa cancro maligno e cancro benigno é que um cancro é muito mais homogéneo o benigno é muito mais homogéneo e o maligno é muito mais heterogéneo fruto desta tal instabilidade genética

José Maria Pimentel 00:46:59.88Sim, sim, sim também parece uma boa distinção e nós já falámos várias vezes da lógica evolutiva que aqui pode querer dizer é uma palavra que eu acho que aqui pode ser um bocadinho ambígua porque nesta área do cancro parece-me que há pelo menos duas maneiras em que podemos ou como a podemos utilizar evolutivo no sentido de a nossa evolução por seleção natural e porque é que nós temos cancro e era disso que eu gostava de falar agora mas também a maneira como as células cancerígenas evoluem por uma própria elas próprias respondendo a uma é uma seleção não, é estes dois componentes face ao contexto em questão no nosso corpo e que no fundo segue a mesma lógica variação, adaptação claro

Miguel Costa Coelho 00:47:38.64tentando juntar as tuas duas perguntas numa o que é importante é realmente termos a noção de que é extremamente essencial e extremamente ubico a todos os sistemas vivos o tal princípio de criar uma cópia que seja o mais semelhante possível a nós mas introduzir um número mínimo de erros que permite essa cópia caso o ambiente mude adaptar-se e tornar-se melhor e é isso exatamente que acontece em nós como espécie humana e que acontece nas nossas células cancerígenas dentro de nós é esse fator mas podemos calhar falar em mais detalhes sobre o tal o tal problema de porque é que evolutivamente cancro existe isso sim era aí que eu ia chegar é uma coisa que é maligna porque é que nós temos cancro certo e o que é que se sabe sobre isso basicamente sabe-se que e há uma teoria que eu gosto muito que é a teoria do disposable soma que é uma teoria agora voltando ao envelhecimento tem a ver com um corpo descartável no fundo ah aquilo que fala que exatamente basicamente a nossa função como espécie é propagar a espécie é reproduzir-nos exato ou chegarmos a uma idade reprodutiva nós cumprimos a nossa função como espécie o resto que acontece são os produtos secundários o nosso envelhecimento no fundo é o que acontece como um produto secundário de tudo o que foi bonéfico até aquela altura reprodutiva para nós como espécie portanto nós temos um programa de desenvolvimento temos uma adaptação a nível de cognitiva cerebral de infância de comportamentos que chegando à propriedade chegando à idade adulta nos permitem reproduzir com sucesso e depois disso tanto o envelhecimento como o cancro acontecem como a casos secundários de coisas que já não interessam em termos evolutivos

José Maria Pimentel 00:49:15.54porque já são dead ends

Miguel Costa Coelho 00:49:17.46já são pontos terminais nós termos cancro ou não é importante acontecer depois da idade de reprodução por isso é que cancros infantis ainda bem são extremamente raros tem esse aspecto tem esse aspecto é uma teoria é uma teoria e eu acho que faz sentido porque é uma teoria que engloba todos os aspectos no fundo que tivemos a falar agora que é o tal envelhecimento cronológico a acumulação de erros com a divisão solar com a passagem do tempo porque o acumular destes erros todos acontece numa escala de tempo que normalmente só dá origem a cancro numa fase mais tardia da nossa vida claro que isto envolve fatores comportamentais fatores hereditários se tivermos azar e nascemos com uma cópia de um gene mutado por exemplo para retinoblastoma vamos ter uma possibilidade muito maior ainda enquanto jovens temos cancros cancros malignos mas isto tem tudo a ver no fundo com o que nós recebemos mas isso é enquanto indivíduo isso é enquanto indivíduo mas enquanto espécie enquanto espécie não enquanto espécie temos esse sistema de ok estamos a propagar nossa espécie eficientemente estamos sim check o que é que precisamos precisamos de ter energia conseguir reproduzir e depois o que acontece depois disso é um produto secundário o cancro no fundo é um produto secundário de azar ou seja aleatoriedade é um subproduto da evolução sim exatamente e do facto de nós sermos tão bons naquela fase inicial da nossa vida e termos estes genes que nos ajudam a cumprir a nossa missão enquanto espécie que é reproduzir no fundo a mesma missão que uma célula única de levedura tem que é criar uma cópia igual ou uma cópia melhor se possível e no fundo o cancro acontece como um produto secundário disso

José Maria Pimentel 00:50:50.78eu também acho sou leigo obviamente mas essa teoria que eu já tinha a apanhar também me faz muito sentido por várias razões desde logo porque há uma coisa que é uma revolução que já tem mais de quatro décadas mas acho que ainda continua a ser pouco conhecida no senso comum que é a questão de que a evolução ou seja a seleção natural e a evolução não acontece ao nível do indivíduo do organismo mas acontece ao nível dos genes ou seja no fundo são os genes que determinam a evolução e portanto do ponto de vista dos nossos genes cujo objetivo é propagar-se interessa o momento que interessa é o momento da reprodução depois disso já não interessa claro que a reprodução não acontece na mesma idade em todas as pessoas mesmo na pré-história não acontecia obviamente na mesma idade em todas as pessoas o que depois isso permite concluir que é interessante e é giro aliás porque tem paralelos para outras coisas para lá da biologia é o que acontece é que se tu tiveres se tu tiveres um gene tu és um animal qualquer e a seleção natural continua a acontecer hoje é um processo que não para se tu tiveres um gene que te provoca um cancro em idade reprodutora ou antes da idade reprodutora provavelmente vai haver uma pressão grande da seleção natural para que esse gene desapareça porque no fundo vão sobreviver vão-se reproduzir aqueles que não têm os indivíduos que não têm aquele gene os que têm morrem antes de reproduzir

Miguel Costa Coelho 00:52:11.20e isso naturalmente vai ser eliminado da população que é outra coisa nós gostamos muito somos muito antropomórficos em termos de pensarmos em nós como indivíduos mas o que interessa no fundo é o que acontece à população e é exatamente isso coisas que se poderiam tornar extremamente malignas ou detrimentais para nós como indivíduos são eliminados da espécie porque não chegamos a reproduzir não chegamos a passá-los à descendência

José Maria Pimentel 00:52:35.26quem os tem não se chega ou pelo menos tem uma probabilidade grande de não chegar e depois para a frente a curiosidade é ao contrário se tu tiveres um gene que determina imagina nós seres humanos temos um gene que determinava uma morte fulminante aos 150 anos de idade como nunca ninguém lá chegou ou pelo menos é altamente improvável tu não tens não tens

Miguel Costa Coelho 00:52:52.66não tens forma de te livrar disso não tens forma de selecionar para envelhecimento é uma questão extremamente complexa mas em termos evolutivos no fundo o envelhecimento acontece também como um produto secundário e embora haja programas certas coisas que acontecem em diferentes estadios da nossa vida portanto não é o nosso desenvolvimento não é chegamos à data luta não nos reproduzimos agora é de cá e tudo ao mesmo tempo não, há estadios diferentes há coisas que nós próprios podemos fazer para retardar esse envelhecimento e o que acontece no fundo é que há uma comunicação entre os nossos órgãos e também influenciada pelo meio ambiente e claro pelos nossos géneros que faz com que este processo de envelhecimento aconteça mas que não seja fluminante sim, claro e uma das coisas que eu acho que é interessante em termos de investigação na área de envelhecimento que foi onde eu fiz o meu doutoramento é basicamente pensar em investigação e tecnologia anti-envelhecimento não como uma expansão da vida até aos 200 anos mas como manutenção de saúde e de qualidade de vida até quase ao momento da nossa morte de tentar nos manter com os tais aspectos jovens reprodutivos capacidade intelectual e física até o mais tarde possível durante o nosso tempo de vida útil

José Maria Pimentel 00:54:01.18isso é um tema demasiado interessante para eu deixar fugir e depois voltamos onde estávamos há bocadinho porque há aí dois jogos diferentes isto é uma uma coisa que eu acho relativamente contra-intuitiva que é o grande aumento da longevidade que aconteceu nos últimos 200 anos longevidade enquanto esperança média de vida e é possível que tenhas uma opinião diferente em relação a isto não foi um aumento da longevidade basal se quiseres ou seja da longevidade da humanidade enquanto espécie mas sim eliminares o máximo impossível de obstáculos pelo caminho que no fundo é parecido

Miguel Costa Coelho 00:54:32.80com isso que estavas a falar ou seja

José Maria Pimentel 00:54:33.86a nossa longevidade média sempre andou entre os à volta dos 80 anos sempre houve pessoas que viveram e até mais do que isso porque depois tens obviamente tens variância há pessoas que por terem géneros melhor vivem até a ausência e tal e outros que morrem mais cedo mas essa longevidade potencial no fundo sempre foi essa só que antigamente podias morrer no parto podias morrer na infância

Miguel Costa Coelho 00:54:53.18no fundo foram inovações tecnológicas em termos de saúde em termos de alimentação em termos de higiene que nos permitiram resistir mais até a idade que nós estamos no fundo predestinados a ter quando nascemos mas não aumentou não fomos selecionados não fomos selecionados evolutivamente para termos esperanças de média vida maiores exato há teorias que dizem que há certos benefícios de por exemplo termos os nossos avós por perto que podem tomar conta dos nossos netos enquanto nós estamos ocupados com o nosso dia a dia e no trabalho e que isso foi um dos fatores que faz com que nós não tenhamos aquela morte fluminante como por exemplo os salmões que se reproduzem e que morrem passados uns dias porque já cumpriu a sua função reprodutiva e que os próprios salmões servem depois de alimento para os peixes para os descendentes quando eles vão nascer nós não somos assim somos diferentes nós temos a tal tempo médio de 80 anos somos animais espécies altriciais exato nós estamos um bocado afastados tecnologicamente das pressões seletivas da pressão seleção natural que as outras espécies sofrem daí que o nosso tempo médio de vida tenha vindo a crescer mas agora até recentemente está a diminuir por maus hábitos alimentares de saúde mas tem diminuído de facto? 00:56:09.16Depende de algumas sociedades sim por exemplo nos Estados Unidos e outras sociedades são consideradas avançadas não estamos a falar de países em desenvolvimento fatores como a alimentação a stress outros tipos de fatores têm no fundo não se coordenam com os avanços tecnológicos e com os avanços económicos mas tem até mostrado que há uma redução temporária isto não tem a ver com guerras como houve durante a Segunda Guerra Mundial que várias pessoas morreram jovens porque tiveram na guerra e foram mortas durante a guerra tem a mesma ver com fatores epidemiológicos de estilos de vida temos de ter atenção a isso mas no fundo nós como espécies conseguimos-nos proteger da seleção natural através da tecnologia de saúde e da alimentação que temos e no fundo pensando também um bocado no tal tentar sermos jovens o máximo tempo possível que consigamos também podemos pensar nas terapias regenerativas nas tais biotecnologias que nós podemos usar para criar órgãos que nós depois podemos ou implantar ou até usar terapia genética para melhorar os nossos órgãos o que nos vai permitir ser mais saudáveis e resistir e viver jovens durante mais tempo mas isso toca

José Maria Pimentel 00:57:12.52naquela distinção que eu estava a fazer há bocadinho essa distinção não será completamente distante mas uma coisa é tu desenvolveres uma possibilidade de pôr um bypass no coração ou pôr a questão da higiene da alimentação de tudo o que nós falámos a pessoa fazer análises que no fundo permite assegurar que as pessoas não têm aquelas peripécias no caminho que as fazem morrer mas isto não está eu acho que é argumentável dizer que isto não está a aumentar essa longevidade basal ou seja o teu organismo continua a estar a envelhecer à mesma velocidade o que tu evitas é que haja no meio daquele envelhecimento a um ritmo normal uma coisa que corre mal e que determina a morte do organismo independentemente do resto estar mais ou menos quer dizer uma pessoa pode morrer aos 40 anos eu posso morrer aos 40 anos com um ataque cardíaco mas o resto do meu organismo continua a ter 40 anos mas outro jogo diferente e aí é que eu tenho alguma curiosidade de saber a tua visão em relação a isso e os avanços que têm sido feitos é um jogo de facto de fazer com que nós por exemplo envelheçamos a um ritmo muito mais lento por exemplo a nível celular ou seja que as nossas células que essa acumulação média de erros por exemplo aconteça a um nível mais lento e portanto vamos supor daqui a 50 anos tu tens pessoas que eu agora e percebemos mais ou menos a idade que temos se nós se tivesse feito isso no nosso corpo eu se calhar tinha 32 que idade que tens? 00:58:34.4436 e tu tinhas 36 e pareciamos ter 15 isso sim era

Miguel Costa Coelho 00:58:39.70alterar isso sim era aumentar a longevidade isso era uma coisa que era eu acho que a companhia de biotecnologia conseguia ser um ver esse tipo de elixir e há muitas que estão a tentar no fundo há dois tipos de correntes neste sentido que é uma tenta fazer com que o enjecimento aconteça mais lentamente que é o que estavas a aludir que é basicamente tentar com os nossos relógios internos lá está estes são processos integrados é o cérebro é o coração os rins é o corpo em si é um dos nossos músculos que também tem um componente muito importante aí é fazer com que estes processos aconteçam mais lentamente e tens a segunda corrente de pensamento que é não vamos é tentar rejuvenescer e voltar o relógio atrás e fazer com que pessoas como eu e tu já tínhamos 32, 36 anos conseguimos voltar aos 25 e isso era excelente e nesse sentido há uma experiência que eu não posso deixar de falar porque eram mais se calhar macabras mas ao mesmo tempo mais bem sucedidas neste campo que é quando cientistas da Universidade em São Francisco no UCSF um deles até foi um colega meu trabalhei com ele há uns anos atrás num curso de verão basicamente o que eles fizeram foi eles juntaram dois ratos no fundo uniram o sistema circulatório de um ratinho ao sistema circulatório de outro a diferença é que um dos ratos era velho e o outro rato era novo e o que aconteceu e foi um resultado extremamente surpreendente é que basicamente só partilhando o sangue do rato novo com o sangue do rato velho fez com que montes de funções cognitivas funções a níveis físicos desempenham até em termos da saúde total do organismo revertessem o rato mais velho e isto é o chamado a tal experiência de parabiose em que fatores que estão a circular na corrente sanguínea do rato mais novo conseguem rejuvencer o rato mais velho até seram companhias daqui que entretanto tiveram alguns problemas legais com os sistemas de regulamento de medicina com a tal FDA nos Estados Unidos em que basicamente ofereciam transfusões a pessoas de certa idade de pacientes que eram bastante jovens elas estavam a tirar sangue de adolescentes e usavam esses plasma a fazer transfusões e tratamentos e isso ainda não foi chegado a provar clinicamente que tem efeito mas é um princípio tão básico e as moléculas já começaram a ser identificadas

José Maria Pimentel 01:00:46.96mas o que é que acontecia a nível molecular o que é que acontecia

Miguel Costa Coelho 01:00:49.20é um resultado espetacular é basicamente há coisas em termos em termos da forma como os órgãos comunicam quando tens as hormonas a circular nos órgãos que estão mais envelhecidos esses órgãos começam a regenerar o dano que acumularam ou seja em termos de mutações é mais difícil pensar porque as mutações não vão reverter não é fácil reverter uma mutação que aconteceu a probabilidade de isso acontecer é muito baixa mas por exemplo já não tens informação exato mas por exemplo tecidos começaram a regenerar mais rapidamente agregados de proteínas em neurónios que estavam a danificar os neurónios reverteram e houve uma série de sinais e de moléculas clássicas que estão relacionadas com o envelhecimento que desapareceram ou seja os ratos mantendo a mesma idade cronológica tornaram-se muito mais saudáveis como se tivessem rejuvenescido 10 ou 20 anos na idade cronológica

José Maria Pimentel 01:01:37.70humana e é um jogo de soma positiva ou seja o outro rato não envelheceu

Miguel Costa Coelho 01:01:41.88não aí lá está o que aconteceu nesta experiência em específico foi como os dois sistemas estavam partilhados houve um ganho na parte do rato mais velho mas é claro como o sangue foi misturado houve uma perda de vitalidade de vitalidade do rato mais novo ou seja acelerou-se o envelhecimento do rato mais novo o rato mais novo lixoso exatamente isso faz lembrar aquela história dos ratos vampiros um rato vampiro que subiu ao sangue do outro rato estou a brincar mas faz alugue um bocado ao folclore dos vampiros em que o vampiro subiu ao sangue das vítimas para se rejuvencer e depois se manter jovem neste sentido juntar os dois sistemas circulatórios não é alternativa mas tirar estas moléculas de jovens de ratos mais novos e injetá-los os ratos mais velhos contribuem para a saúde dos ratos mais velhos sem danificar os ratos mais novos e é que lá está isso é o que as companhias agora de biotecnologia estão a tentar promover fazer isso em humanos portanto há hipótese há indícios que isto acontece não sei qual é que é a magnitude não consigo estimar agora em termos absolutos mas é uma coisa que não só atrasa o envelhecimento mas consegue no fundo reverter certos sinais certos marcadores de envelhecimento eu acho que isto é uma experiência fantástica

José Maria Pimentel 01:02:48.80isso é incrível e eu estava agora a lembrar da tua própria investigação que quer dizer que está o nível mais básico não a investigação mas os organismos em causa porque eram organismos unicelulares mas aí o que acontecia era justamente que eles sob as condições certas certas isto é benéficas favoráveis eles eram uma célula dividia-se em duas simétricas e no fundo permitia que ela diluísse o erro pelas duas uniformemente e portanto criasse células mais novas do que a célula original

Miguel Costa Coelho 01:03:20.28exatamente portanto há uma uma partição no fundo do dano que basicamente a analogia será em vez de juntarmos os dois sistemas sanguíneos do rato novo e do rato velho temos uma célula que tem um certo nível de dano mas quando se divide reparte esse dano a mais as duas células filha e isso faz com que o dano não se acumule ou seja há um sistema que faz com que as células se rejuvenesçam a cada divisão daí serem não são células imortais mas são células que morrem com uma certa frequência têm acidentes também têm erros no ciclo solar mas são células que não envelhecem porque não têm um programa de acumulação de erros sucessivos isto acontece porque elas se dividem simetricamente também se pensa que bactérias funcionam desta forma outros tipos de organismos unicisolares que por se dividirem assimetricamente também demonstram envelhecimento como nós lá está a célula mãe retém o dano mas consegue criar células filhas completamente rejuvenescidas e capazes de propagar a população portanto estas duas estratégias existem e são bastante bem sucedidas

José Maria Pimentel 01:04:16.04para além disso que outras frentes é que há em termos de longevidade

Miguel Costa Coelho 01:04:18.34há várias frentes e há um grande investimento agora as companhias já começaram a lançar os primeiros produtos fazer os primeiros ensaios clínicos e uma que eu acho que é bastante promissora são as tais chamadas protax e o que é que são as protax as protax são proteínas não basicamente não são proteínas não são proteínas são moléculas que ligam proteínas e que tipo de proteínas é que estas moléculas ligam proteínas que existem nos nossos neurónios e que fazem ligação entre o sistema de reciclagem de lixo na célula e os tais agregados de proteínas que eu falava ao início portanto as protax são administradas a pacientes que têm doenças neurodegenerativas por exemplo como o Alzheimer e o que acontece é que estas protax vão trazer o lixo que é acumulado nestes neurónios e ativamente empurrá-lo para o sistema de reciclagem dentro da célula e isto ao acontecer faz com que os neurónios se regenerem e com que doenças que são consideradas doenças clássicas de envelhecimento como a Alzheimer e Parkinson consigam ser controladas muitas vezes atrasadas e às vezes até revertidas com bastante sucesso portanto há várias companhias uma parte de elas estão assediadas nos Estados Unidos que estão a investir neste tipo de tecnologia e é um mecanismo que eu acho que é bastante simples lá está uma molécula foi pensada de uma forma muito interessante que basicamente é uma molécula que se liga aos agregados de proteínas e a outra parte outra metade da molécula liga-se ao sistema de reciclagem portanto funciona como uma âncora ou como um clipe que junta os dois e isso faz com que estes agregados de proteínas que normalmente não são destruídos porque o sistema de reciclagem da célula sozinho não os consegue destruir sejam encaminhados ativamente para o sistema de reciclagem e eles sejam eliminados

José Maria Pimentel 01:05:58.98e como é que ela vai lá parar a proteína é injetada ou o quê? 01:06:01.92a tal molécula

Miguel Costa Coelho 01:06:02.82que é adicionada é injetada sim pode ser injetada pode ser tomada intravenosa ou até por injeções diretas para passar a barreira sanguínea cerebral injeções diretas na zona do cérebro que está afetada ok boa são dois exemplos muito diferentes o exemplo tem a ver com a transmissão com a junção não são interessantes nesse aspecto sim ou no fundo trazer o que é um componente sanguíneo que atua a um nível geral no sistema no organismo e a outra é uma intervenção muito aguda muito calculada para melhorar um componente e uma atividade específica numa zona do cérebro sim e no fundo tem os dois o mesmo o mesmo outcome no fundo o mesmo resultado que é atrasar ou reverter o envelhecimento e acho que estas duas tecnologias são bastante

José Maria Pimentel 01:06:47.46promissoras então vamos voltar agora ao cancro e se calhar faz sentido até dar um passo atrás para uma coisa que eu acho que nós cobrimos bem a paisagem do cancro em termos de causas e de motivo porque existe acho que uma coisa por explicar melhor que vale a pena que é a questão de nós sabemos que o cancro surge por causa das mutações mas porque é que elas surgem e nós sabemos que elas podem surgir porque nós enquanto indivíduos temos uma certa propensão genética ou seja nós temos genes que nos tornam mais propensos para um determinado ativo do cancro sabemos que pode ter que ver com fatores ambientais que pode ser maus hábitos tipo fumar beber estar muito tempo ao sol ou apanhar radiação tipo a Marie Curie por exemplo e depois há o elemento de acaso da leatoriedade que eu falava há pouco que a Carme Fonseca falava falando dos dois primeiros tem-se alguma ideia de qual é que tem mais peso qual é que determina mais a variação

Miguel Costa Coelho 01:07:40.62é no fundo a parte genética é muito importante se nós nascemos já com um dos por exemplo uma das duas cópias dos géneros guardiões ou dos géneros supressores de tumores mutada ou danificada temos uma probabilidade muito, muito, muito elevada de vir a desenvolver cancro porque basicamente o nosso sistema de reparação já está afetado isto vai estar em todas as células portanto termos uma coisa que é hereditária vai ter sempre um componente muito mais forte do que termos um estímulo ambiental a não ser que esse estímulo ambiental seja exagerado como no caso da Curie que até recebeu dois prémios nobres em anos diferentes por descobertas diferentes que é engraçado basicamente nesse caso foi uma expressão muito elevada a radiação gama certo e o que acontece é que quando há um estímulo que é tão intenso que é capaz de destruir cromossomas completamente e criar uma chuva de meteoritos de mutações do nosso genoma o que acontece é que isso claro em si vai acelerar mas nunca será uma coisa que seja tão potente como uma transmissão genética que vai estar presente em todas as células do nosso organismo agora o problema surge quando os dois se combinam exato quando nós nascemos com uma mutação num gene que é um gene guardião de cancro que protege o genoma e ao mesmo tempo temos uma exposição exagerada a certos tipos de radiação ou a certos tipos de estímulos ambientais que vão contribuir com um número maior de mutações e que aceleram a probabilidade de essa mutação que nós recebemos dos nossos pais se tornar ativa e no fundo originar o desenvolvimento de cancro

José Maria Pimentel 01:09:13.04mas o caso mais conhecido é o da Angelina Jolie por exemplo que foi ao médico tinha 80 e tal ou 90% de probabilidade de ter cancro da mama e teve que fazer uma mastectomia agora porque é que a probabilidade era daquele cancro específico?

Miguel Costa Coelho 01:09:24.98porque há genes que são associados

José Maria Pimentel 01:09:27.74a mais um tipo específico

Miguel Costa Coelho 01:09:29.12o exemplo clássico conheço o cientista que trabalhou nisto o Steve West é o gene o BRCA1 o BRCA1 é um gene que em quase todos os cancros da mama está mutado então sabe-se que há um componente muito importante nesse tipo de tecido

José Maria Pimentel 01:09:43.86mas qual é a função daquele gene? 01:09:45.26não é um destes clássicos?

Miguel Costa Coelho 01:09:46.48o BRCA2 é um dos genes que regula a replicação regula no fundo a forma como o DNA é replicado ou seja nós temos dois tipos de proteínas que são muito importantes umas são as que replicam o DNA e outras são as que reparam os erros dessa replicação e o BRCA2 está envolvido e o BRCA2 está envolvido neste processo quando há um problema na reparação ou na replicação e esse problema não é reparado faz com que as mutações se acumulem mais rapidamente e aí no caso as linhas ali e no caso infelizmente muitas mulheres esse ser um dos testes diagnósticos mais importante e que normalmente é uma sentença que o cancro vai mesmo acontecer

José Maria Pimentel 01:10:20.64ok boa boa então em termos de tratamentos em termos de investigação basicamente essa é uma área muito interessante também porque os os tratamentos originais os tratamentos clássicos são um tipo de bazuca não é? 01:10:33.12tu mandas uma coisa seja radiação seja quimioterapia é tu tentares atingir o sistema e não atingir a causa exatamente estás a atingir o sistema por isso é que tens queda de cabelo porque os nossos folículos são completamente destruídos e as células que se reproduzem muito também portanto no fundo por exemplo da quimioterapia é afetar as células que se dividem que se multiplicam mais rápido vai afetar tanto as de cancro

Miguel Costa Coelho 01:10:56.28como as outras todas como as outras todas exato e isso é um dos problemas das terapias das quimioterapias das radioterapias a radioterapia pode ter um componente mais localizado porque pode ser direcionada para um certo tipo de órgão e a terapia de prótons também é um exemplo disso no caso da quimioterapia normalmente é sistémica portanto são comprometidos tomamos estes comprometidos têm químicos que de forma geral afectam a capacidade das células se reproduzirem e fazem com que elas se reproduzam mais lentamente mas alguns destes químicos eles próprios também vão criar instabilidade genética porque também interferem com processos celulares que ao criar esta instabilidade genética e no fundo numa primeira linha de tratamento atrasarem o cancro vão também estar a contribuir para esse cancro se tornar geneticamente instável e numa segunda linha num segundo ressurgimento do cancro este cancro se adaptar muito mais rapidamente a qualquer tipo de tratamento que nós possamos a questão da evolução que falávamos há bocadinho é extremamente importante daí que termos terapias que tenham uma eficiência muito maior e que sejam muito mais localizadas seja extremamente importante e eu sequer gostava agora de mencionar uma dessas terapias que é a terapia CAR-T que tem a ver com usar células do nosso sistema imunitário para atacar o cancro em si de uma forma mais focada ok mas como é que

José Maria Pimentel 01:12:05.64explica-me ao melhor como é que isso funciona exatamente

Miguel Costa Coelho 01:12:08.42basicamente em vez de nós termos de tomar um comprimido ou termos de levar uma dose de radiação num órgão específico dentro do nosso corpo ou de tomarmos um comprimido que vai afetar o nosso sistema integral o que acontece é que nós temos já células que são muito boas a tratar de danos e de doenças e de problemas que temos no nosso organismo que são as células brancas

José Maria Pimentel 01:12:27.14os linfócitos sim

Miguel Costa Coelho 01:12:28.40no fundo os linfócitos T são células que patrulham que andam, entram e saem dos nossos órgãos patrulham o nosso organismo inteiro e cada vez que detectam um problema atacam essas células o que acontece é que muitas destas vezes eles não conseguem detectar cancro porque cancro são células que fazem parte do nosso organismo e que não são detectadas como estranhas

José Maria Pimentel 01:12:45.06ah ok estou a perceber sim

Miguel Costa Coelho 01:12:46.48o que nós conseguimos fazer em termos de engenharia genética usando ferramentas como a CRISPR que nos permite editar genes é basicamente distrair estas células nossos linfócitos T trazê-las para o laboratório e introduzir modificações genéticas específicas nessas células para as conseguimos tornar mais ativas contra certos tipos de cancro não só as tornar mais ativas mas ao mesmo tempo inserir mecanismos nessas células que nos permitam ligar e desligar as células porque no fundo temos muita atividade para elas completamente degradarem penetrarem o cancro e destruí-lo mas para evitar autoimunidade e efeitos secundários desligá-las imediatamente a seguir isto faz com que nós tenhamos uma terapia muito mais focada no tipo de tumor personalizada e ao mesmo tempo uma terapia que é mais aguda e que é capaz de eliminar o maior número de células sem criar as tais instabilidades genéticas que mais tarde podem surgir consoante as terapias normalmente utilizadas

José Maria Pimentel 01:13:37.36mas isso continuará a ser mais difícil num estádio já avançado do tumor em que tens muita variação genética ou não

Miguel Costa Coelho 01:13:44.42exato tocaste num ponto extremamente importante no fundo o que limita este tipo de terapias é que elas têm que ser focadas daí temos que utilizar marcadores específicos e se o cancro já tiver um estádio muito avançado em que seja muito heterogéneo elas funcionam mas não conseguem atacar todas as células desse cancro no fundo conseguem conter a progressão do cancro mas não o conseguem eliminar completamente daí que resulta muito melhor em cancros que são mais estáveis como por exemplo alguns tipos de cancro cerebral ou cancros que exibam um perfil de pouca heterogeneidade e elas funcionam muito melhor e não só isso como hoje em dia já é possível tirar as células da prateleira no fundo criar células lifócitos T que qualquer pessoa pode receber no seu corpo isto chama-se células halogénicas que são células que não criam imunidade porque no fundo se eu tirares minhas células T e as introduzirem em ti tu vais ter uma reação as tuas próprias células T vão atacar as minhas porque as tuas são e reconhecem as minhas como sendo diferentes mas tendo uma solução geral em que nós criamos células com biotecnologia com engenharia genética que não têm estas moléculas que são reconhecidas pelo sistema imunitário qualquer pessoa as pode utilizar portanto tornam-se terapias que são tão fáceis de obter embora sejam mais complexas são tão fáceis de obter como um medicamento numa farmácia

José Maria Pimentel 01:14:54.80boa então se é uma boa maneira

Miguel Costa Coelho 01:14:56.80para encerrarmos a conversa ficou muito por discutir ficou muito por discutir podemos estar aqui dois dias à conversa mas foi uma conversa muito agradável muito obrigado pelo convite

José Maria Pimentel 01:15:04.96nada obrigado por teres vindo antes de passarmos como é hábito às recomendações do convidado deixem-me lembrar-vos que podem contribuir para a continuidade e desenvolvimento deste projeto visitem o site em 45graus.parafuso.net barra apoiar para ver como podem contribuir através do Patreon ou diretamente bem como os vários benefícios associados a cada modalidade de contribuição caso não possam caso não possam apoiar financeiramente podem sempre contribuir para a continuidade do 45 graus avaliando nas principais plataformas de podcast e divulgando entre amigos e familiares muito obrigado pelo vosso apoio e agora de volta à conversa para terminar terminamos com o livro não se esqueça ficou prometido

Miguel Costa Coelho 01:15:48.36então é o livro que eu recomendo é um livro que abrange no fundo a história do que nós somos o que é um género e de como é que os géneros contribuem para a nossa saúde para o nosso comportamento para a nossa história como espécie e que é o livro lá está o género com o mesmo nome o género de Siddhartha Mukherjee Mukherjee com K-H Mukherjee eu ponho nas referências é um livro excelente eu acho que é um livro muito bem escrito e que é acessível a qualquer pessoa e que tem um componente também pessoal bastante interessante do autor e que vale a pena ler

José Maria Pimentel 01:16:19.84sim ele chama que o género uma biografia o género uma biografia

Miguel Costa Coelho 01:16:23.00que é a história basicamente de como é que os géneros no fundo foram criados para que é que eles servem e como é que eles influenciam a nossa vida desde comportamentos muito simples como a nossa saúde como no fundo como a evolução

José Maria Pimentel 01:16:37.18sim, sim a nossa personalidade um monte de coisa e ele é ele é cientista e é oncologista ainda possível

Miguel Costa Coelho 01:16:42.50é cientista e oncologista ele é médico e é um médico que escreve muito bem e é uma pessoa que tem uma capacidade de se aproximar de um tema e de o tornar também muito interessante e de contar uma boa história no fundo é uma história excelente

José Maria Pimentel 01:16:55.80boa obrigado por teres vindo muito obrigado o 45 graus o 45 graus é um projeto tornado possível pela comunidade de mecenas que o apoia mecenas como Gustavo Pimenta Eduardo Correia de Matos João Baltazar Salvador Cunha Duarte Doria Tiago Leite Joana Farial João Manzara Mafalda Lopes da Costa Rui Oliveira Costa Carlos Martins entre muitos outros a quem agradeço e cujos nomes encontro na descrição deste episódio até à próxima