#118 Caetano Reis e Sousa - O que faz do sistema imunitário o mais complexo a seguir ao cérebro?

Data: Wed, 30 Mar 2022  ·  Duração: 01:26:42

Clica em qualquer parte da transcrição para saltar para esse momento no vídeo.

José Maria Pimentel 00:00:00.00Olá, o meu nome é José Maria Pimentel e este é o 45 Graus. 00:00:09.94Este é um episódio muito especial para mim. 00:00:12.14Finalmente posso anunciar-vos que o livro que escrevi a partir do podcast, Política a 45 Graus, já tem data oficial de publicação. 00:00:19.74Vai para as livrarias no próximo dia 21 de Abril. 00:00:22.50E mais, a partir de hoje, o livro já está em pré-venda online. 00:00:25.96Já está no site da Bertrand e, nos próximos dias, há de aparecer também noutras livrarias. 00:00:30.60Por isso, embora o livro só chegue às prateleiras das livrarias físicas no dia 21, podem já comprá-lo online para garantir que são os primeiros a recebê-lo. 00:00:38.04Deixo o link na descrição do episódio. 00:00:40.14Para ficarem a saberem mais detalhe aquilo de que trata este Política a 45 Graus, sugiro que leiam a sinopse e, caso não tenham feito, que ouçam a introdução do episódio 116, com Pedro Gomes, em que eu explico com algum detalhe o conceito do livro e aquilo de que trata cada uma das duas partes. 00:00:54.82Ao longo dos próximos episódios, vou-vos também mantendo a par de novidades e esclarecendo dúvidas que me vão enviando, entretanto. 00:01:01.30Se gostaram dos episódios do 45 Graus, da série de orientações políticas, e, em geral, dos vários episódios que discuti com diferentes convidados, tendências políticas atuais, como o populismo e a polarização, posso dizer-vos com alguma confiança que irão gostar ainda mais deste livro. 00:01:15.78Porque no livro, partindo de excertos de algumas dessas conversas, exploro em maior profundidade esses temas e desenvolvo algumas das ideias dos convidados e minhas que ouviram nesses episódios. 00:01:25.30Quando comecei a escrever o livro, o meu objetivo inicial era, na verdade, cobrir um leque de temas mais abrangente. 00:01:31.18Mais próximo do que acontece aqui no podcast, em que falo tanto de política como economia, educação, ciência ou filosofia. 00:01:37.52Mas rapidamente percebi que só havia duas maneiras de conseguir fazê-lo e nenhuma delas era ideal. 00:01:42.54Ou isso implicaria escrever um livro gigantesco, de maneira a conseguir abordar com o mínimo de profundidade estas várias áreas, ou então, pelo contrário, iria resultar num livro demasiado superficial. 00:01:52.40Este Política a 45 Graus foca-se, então, em temas da esfera da política, mas falo com o estilo habitual do 45 Graus. 00:01:59.42Tal como este podcast, é por isso um livro para pessoas de mente aberta, com vontade de ser desafiados e com interesse e disponibilidade em olhar para cada tema sob vários ângulos e em ouvir e tentar compreender diferentes pontos de vista. 00:02:10.92Portanto, se gostam do 45 Graus, estou convicto que também gostarão deste Política a 45 Graus. 00:02:16.24Como disse, podem comprá-lo online já a partir de hoje. 00:02:18.78O lançamento oficial será dia 21 e, na semana a seguir, haverá três sessões de apresentação, uma em Lisboa, outra no Porto e outra em Coimbra. 00:02:26.70No próximo episódio, partilhe convosco as datas ao certo destas sessões e quem serão os apresentadores de cada uma delas. 00:02:33.12E agora, vamos ao episódio de hoje, que trata, como dizia o outro, de um tema completamente diferente, neste caso, imunologia. 00:02:40.02A biologia é de uma complexidade incrível e o corpo humano é bom exemplo disso. 00:02:44.28A combinação de órgãos, tecidos, células, moléculas, entre várias outras componentes que constituem o nosso corpo, não só conseguem a proeza de produzir um organismo funcional, como, para a maioria de nós, tirando um ou outro percalço em que precisamos de ir à oficina, o nosso corpo é capaz de desempenhar todas as funções necessárias à vida durante sete, oito ou mesmo mais décadas. 00:03:03.74Isto é algo que não se pode dizer propriamente da maioria dos eletrodomésticos, carros ou mesmo computadores. 00:03:09.16É por isso que, mesmo com os avanços da ciência, há ainda muitos mistérios que persistem sobre a biologia. 00:03:14.32E, da mesma forma, mesmo com os enormes progressos que têm vindo na tecnologia, aquilo que podemos chamar de engenharia natural, continua a estar, na maioria das áreas, muito à frente daquilo que conseguiríamos criar artificialmente. 00:03:25.02Um exemplo óbvio disso é o cérebro, onde, apesar dos progressos enormes na computação, continuamos muito longe de criar algo que se assemelhe a uma inteligência artificial tão abrangente como a mente humana. 00:03:35.62E, a seguir ao cérebro, o sistema biológico mais complexo que conhecemos é, precisamente, o sistema imunitário. 00:03:40.94O sistema imunitário é composto por uma rede vasta e intrincada de órgãos, células e moléculas que agem de forma coordenada, em todo o corpo, para nos protegerem de todo o tipo de agressões, sejam elas vírus, bactérias, fungos ou mesmo lesões. 00:03:53.98A forma como todas as componentes deste sistema interagem entre si, e também com outros órgãos e células do nosso corpo, é tão complexa que ainda hoje não a compreendemos completamente. 00:04:03.12Ao mesmo tempo, a centralidade do sistema imunitário no corpo de organismos vertebrados como nós, implica que, para respondermos à maioria dessas dúvidas, temos também de conseguir responder a questões ainda mais vastas da biologia como um todo e de perceber como é que a própria evolução, e a evolução também das próprias bactérias e dos vírus, determinou a forma e o funcionamento do sistema imunitário. 00:04:22.14O convidado de hoje é quase a pessoa ideal para discutir este tema. 00:04:25.18Caetano Reis e Sousa é doutorado em imunologia pela Universidade de Oxford e é atualmente diretor assistente para a investigação no Francis Crick Institute, em Londres, onde há também Senior Group Leader do Laboratório de Investigação em Imunologia. 00:04:38.24A investigação do convidado centra-se especificamente nos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na detecção de infecções, cancro e outras lesões pelo sistema imunitário. 00:04:46.66Durante a nossa conversa comecei por pedir ao convidado para explicar em traços gerais como funciona o sistema imunitário. 00:04:52.32Como veremos, o sistema imunitário dos vertebrados tem duas componentes distintas que atuam em momentos diferentes da infecção. 00:04:58.82No momento inicial, quando um agente patogénico entra no corpo ou sofremos uma lesão, a primeira resposta é dada pelo chamado sistema inato. 00:05:06.04Só que as armas deste sistema são, digamos, pouco diferenciadas e por isso, por vezes, não são suficientes para debelar a infecção. 00:05:12.70Quando isso acontece, entra em funcionamento o outro sistema que tem uma resposta mais potente e específica para aquela bactéria, vírus ou fungo. 00:05:20.38É neste segundo sistema, da chamada imunidade adquirida, que pensamos quando pensamos na resposta imunitária do corpo, por exemplo, aos vírus da gripe ou da Covid-19. 00:05:29.16E este segundo sistema da imunidade adquirida tem ele próprio duas vertentes que atuam em paralelo para combater a infecção. 00:05:34.78Uma através das células B, que produzem os conhecidos anticorpos, para atacar diretamente os patogénios, e outra através das células T, que atuam diretamente sobre as células já infetadas por aquela bactéria ou vírus. 00:05:46.88Embora o sistema imunitário seja, de facto, extremamente eficaz, ele tem, como todos os sistemas biológicos, limitações e falhas, que também discutimos neste episódio. 00:05:55.34São casos de essas alergias, mas também doenças autoimunes, e mesmo o facto, que ainda não compreendemos totalmente, de irmos perdendo ao longo do tempo a imunidade que adquirimos ao vírus da Covid-19, seja por termos tido já doença, seja por termos sido vacinados. 00:06:08.40Para além de nos proteger de infecções causadas por agentes externos, o sistema imunitário tem também a capacidade de destruir células cancerígenas. 00:06:15.40Esta é uma vertente que ainda não é totalmente compreendida, mas está na base de uma das áreas de ciência de ponta da atualidade, que também discutimos no episódio. 00:06:22.42Hoje em dia há vários laboratórios onde se tenta desenvolver as chamadas vacinas terapêuticas contra o cancro. 00:06:27.50Estas são vacinas que tentam, basicamente, direcionar o sistema imunitário, das pessoas doentes, para colocar o seu sistema imunitário a combater o cancro no seu organismo, de forma mais direcionada e a maior escala. 00:06:38.62Esta foi, por isso, uma conversa muito rica, boa para quem, como eu, se interessa por temas muito diferentes, mas é também uma conversa com alguns ensinamentos muito práticos. 00:06:47.16Durante a conversa vão ficar a saber, por exemplo, se devemos lavar zelosamente as nossas mãos várias vezes ao dia, ou se, pelo contrário, isso não é bom porque nos impede de ganhar imunidade, vão perceber se é possível ou não estimular o nosso sistema imunitário e, finalmente, vão ficar a perceber se a febre é só uma chatice que devemos tentar baixar o mais rapidamente possível através de medicamentos ou se tem alguma função no nosso organismo em melhorar a resposta às infecções. 00:07:09.64Deixo-vos, então, agora com Caetano Reis e Sousa, mas, antes disso, como de costume, queria agradecer aos novos mecenas do 45 Graus, Isabel Moita, Dário Rodrigues, Tati Lima, Carla Bosco, Pedro On The Road e João Alves. 00:07:22.64Muito obrigado a todos e até ao próximo episódio. 00:07:28.56Caetano, muito bem-vindo ao 45 Graus. 00:07:30.46Obrigado por ter aceitado o meu convite. 00:07:31.92Um prazer. 00:07:31.92Muito obrigado pelo convite. 00:07:33.82Neste tema tenho que começar com uma pergunta aberta e é uma pergunta, eu sei que é traiçoeira. 00:07:38.54Traiçoeira, isto é, ingrata. 00:07:39.68É a minha palavra melhor. 00:07:41.20Sendo o sistema imunitário, como às vezes é descrito o segundo sistema biológico mais complexo a seguir ao cérebro humano, eu sei que é uma pergunta ingrata. 00:07:48.00É ingrato começar assim a conversa, mas tem que ser. 00:07:49.94O que é o nosso sistema imunitário? 00:07:51.10Como é que ele funciona? 00:07:52.34O que é que ele reage e como é que ele funciona assim em traços gerais? 00:07:54.98Para depois podermos começar a partir pedra a partir daí.
Caetano Reis 00:07:58.30Ora bem, o sistema imunitário é um sistema de defesa contra infecção
Sousa 00:08:04.84e outros tipos de insultos, tais como o cancro e às vezes também a destruição dos tecidos. 00:08:14.06E é um sistema que deteta estes desvios, digamos, da homeostase e que tenta reagir de maneira a restabelecer essa homeostase. 00:08:25.78No caso da infecção, isso manifesta-se como a eliminação do patogênio. 00:08:30.46No caso do cancro seria o controle do crescimento dos tumores e no caso de tecidos que tenham sido destruídos é a reparação desses tecidos. 00:08:42.24E, portanto, é um sistema complexo, construído à base de células brancas que estão espalhadas pelo corpo fora e, por isso, nós normalmente não consideramos o sistema imunitário como um órgão, mas se essas células brancas estivessem todas em conjunto, ocupariam uma massa equivalente àquela do cérebro humano. 00:08:59.92Portanto, é um órgão, digamos, substancial, mas um órgão disperso pelo corpo fora.
Caetano Reis 00:09:04.70Para além dessas células brancas, e há vários tipos de células brancas, glóbulos brancos, que têm funções específicas na resposta imunitária,
Sousa 00:09:13.90todos os tecidos em si, as células dos tecidos, podem desempenhar funções também na resposta imunitária e podem reagir contra a infecção e podem também fazer parte do sistema que deteta o crescimento, por exemplo, de um tumor ou alguma ferida que tenha levado a uma distribuição de células no local. 00:09:32.50E, portanto, é um sistema que, como todos os sistemas biológicos, funciona muito à parte de sensores, detectores, que desencadeiam uma resposta e, portanto, há todo um processo de transdução do sinal, portanto, da detecção até desencadear o tipo de resposta apropriado àquele tipo de insulto e, depois, há a resposta em si e, no fim dessa resposta imunitária, há a parte toda que tem a ver com o voltar à base, digamos, e desativar os processos todos que foram ativados, até porque muitos deles, eles próprios, causam destruição dos tecidos e, portanto, tem que ser um sistema muito bem controlado que tem que reagir quando é necessário, mas tem que ser desativado rapidamente quando já deixa de ser necessário.
José Maria Pimentel 00:10:24.66Exato. 00:10:24.66E, então, vamos começar no início desse processo. 00:10:24.66Uma dúvida que me surge logo a pensar neste processo de resposta do sistema imunitário é como é que as nossas células, e aqui presumo que sejam tanto as estritamente do sistema imunitário como o resto das nossas células espalhadas pelo corpo, que também tem esse papel na detecção, como é que elas distinguem entre, por exemplo, as bactérias boas e as bactérias más, não é? 00:10:42.66Aquilo que são agentes invasores, de facto, nocivos patogénios e aquilo que são uma série de bactérias que nós temos espalhadas pelo nosso corpo e que têm benefício, não é?
Sousa 00:10:50.66Isso é uma pergunta que nós próprios nos fazemos todos os dias, porque é uma pergunta à qual não temos ainda uma resposta adequada. 00:11:00.80Mas acho que vale a pena voltar, talvez, um passo atrás e, mesmo antes de falar entre a distinção entre, por exemplo, as bactérias boas e as bactérias más, os comensais, os patogénios, temos já um processo de como é que uma pessoa distingue a presença de uma infecção, digamos, e o facto de não haver infecção.
Caetano Reis 00:11:19.94E, quando eu aprendi a imunologia, a noção prevalente nessa altura é que o sistema imunitário distingue o que se chama self e non-self,
Sousa 00:11:29.94portanto, o próprio e o não próprio. 00:11:32.16E a ideia aí seria que as células do sistema imunitário, quando se desenvolvem, aprendem o que é que é a constituição normal do nosso corpo, portanto, todas as moléculas que fazem parte do nosso ser e, no fundo, reagem contra tudo aquilo que não é definido como o ser. 00:11:51.30Nós sabemos que isso, de certo modo, é verdade, no sentido, por exemplo, as células T desenvolvem-se no timo, onde têm um processo de seleção que elimina aquelas que têm uma reação contra o próprio,
Caetano Reis 00:12:05.70portanto, essas células são eliminadas, deixando...
José Maria Pimentel 00:12:09.44Um filtro, sim.
Sousa 00:12:10.18Exato, um filtro que deixa depois um grande número de células T, que têm depois uma especificidade, em princípio, contra coisas que não fazem parte do nosso corpo. 00:12:20.54Daí surge a noção de que podem, nesse caso, desencadear a resposta.
Caetano Reis 00:12:25.40Só que, o que nós aprendemos desde aí, é que, talvez, o non-self seja necessário para desencadear a resposta, mas não é suficiente.
Sousa 00:12:35.90E, aliás, todos nós sabemos isso, obviamente, porque todos nós entramos sempre em contato com uma série de non-self,
Caetano Reis 00:12:43.24contra a qual não reagimos, e o exemplo máximo disso é a gravidez, em que, durante nove meses, transportamos um ser que é non-self dentro do nosso corpo, contra o qual não reagimos.
Sousa 00:12:57.22Portanto, logo aí à partida, tem que haver qualquer coisa um bocadinho mais complicada. 00:13:02.58E, então, o que se chegou à conclusão, há cerca de 25 anos atrás, é que o que o sistema imunitário reage não é tanto contra non-self,
Caetano Reis 00:13:13.90mas contra moléculas ou contra organismos que apresentam moléculas que estão associadas com patogénios.
Sousa 00:13:23.52E, portanto, os patogénios seriam, digamos, parte do reino das bactérias, dos fungos e dos vírus. 00:13:31.58E a ideia aí seria que todos esses organismos têm à partida uma série de moléculas
Caetano Reis 00:13:38.56que os distinguem do hospedeiro, de nós, e que fazem parte da sua própria entidade.
Sousa 00:13:46.34Portanto, todas as bactérias são bactérias porque vão ter qualquer assinatura, digamos, molecular do facto de serem bactérias. 00:13:54.20Isso é verdade. 00:13:54.20Nós sabemos que, por exemplo, as bactérias têm na sua superfície moléculas tais como o lipopolisacarídeo, assim como moléculas chamadas em inglês, peptidoglycans, eu não sei o termo em português, e outras, lipotacoic acid. 00:14:12.18Todas essas moléculas fazem, no fundo, parte do metabolismo das bactérias, mas não são produzidas pelo nosso próprio metabolismo.
Caetano Reis 00:14:19.76E os fungos, da mesma maneira, vão ter beta-glucans, manans e outro tipo de estruturas nas suas cápsulas, que não são produzidas pelas nossas células, não são produzidas pelo nosso metabolismo.
Sousa 00:14:32.66E daí deu-se conta que, no fundo, algumas das células do sistema imunitário possuem receptores que se ligam precisamente a estas entidades moleculares e, portanto, logo aí à partida, se houver ligação, e isso produz um sinal através do receptor para dentro da célula, mas isso quer dizer que, obviamente, esses organismos têm que estar presentes,
Caetano Reis 00:14:55.76porque não há outra maneira de se ligarem a esses receptores.
Sousa 00:14:59.62E isso levou a uma evolução da nossa maneira de pensar, do nosso pensamento, que, no fundo, transformou a imunologia e que nos levou a perceber que, no fundo,
Caetano Reis 00:15:11.28uma resposta imunitária é desencadeada por estas moléculas, que, no fundo, são um sinal da presença daqueles organismos,
Sousa 00:15:19.60que houve uma invasão dos organismos. 00:15:21.72O que nos leva a, então, isto é uma maneira muito longa de chegar à sua própria pergunta, Mas, calma, todas essas bactérias, sejam comensais ou sejam patogénios,
Caetano Reis 00:15:31.50hão de ter estas moléculas.
Sousa 00:15:34.40E, mais uma vez, chegamos ao tal conceito do que é que é necessário e o que é que é o suficiente. 00:15:38.96E, portanto, aí, logo à partida, não sabemos muito bem exatamente como é que é feita essa discriminação, digamos, entre os comensais e os patogénios. 00:15:50.84E há várias maneiras de pensar no assunto, uma das quais é que os comensais respeitam as barreiras, digamos, portanto, nós todos sabemos que temos uma quantidade enorme de bactérias no nosso intestino grosso. 00:16:04.66Temos, aliás, mais células de bactérias, ou pelo menos tantas células de bactérias
Caetano Reis 00:16:08.72como temos células humanas no nosso próprio corpo.
Sousa 00:16:11.78Mas, a verdade é que aquilo, há ali uma no-go zone entre a mucosa, a superfície do intestino e as bactérias, que é respeitada. 00:16:24.30No fundo, há ali uma barreira de muco e de outras substâncias e as bactérias não penetram e o hospedeiro, no fundo, não tem oportunidade sequer de detectar a presença delas.
Caetano Reis 00:16:36.34Portanto, é o que se chama, talvez, o demilitarized zone.
Sousa 00:16:40.18E, desde que seja respeitada pelos lados, há uma maneira, no fundo, de manter o equilíbrio.
José Maria Pimentel 00:16:47.14E quando não é, corre mal, não é? 00:16:48.44Por outras razões, não é? 00:16:49.40E quando não é, corre mal, exatamente.
Sousa 00:16:51.42E quando não é, corre mal, e exatamente é isso que acontece com os patógenos, que não respeitam essas barreiras, portanto, invadem a parte toda aí da superfície epitelial, neste caso, neste exemplo do intestino, mas podemos pensar também em outras barreiras,
Caetano Reis 00:17:06.84nos pulmões ou na pele.
Sousa 00:17:09.56Mas, portanto, há um processo de invasão. 00:17:11.56E, portanto, aí há, depois, a detecção da presença destes organismos pelos receptores, que, apesar das bactérias terem estado lá, os comensais terem estado lá,
Caetano Reis 00:17:21.36não estavam a ser ligados e a desencadear uma resposta.
Sousa 00:17:25.58E isto é, talvez, parte daquilo que nos permite discriminar comensais e patógenos, mas, mais recentemente, tem-se dado conta que não é bem bem assim. 00:17:34.76A verdade é que nós estamos em um diálogo constante com os nossos comensais. 00:17:40.14Apesar desta demilitarize zone, nós sabemos muito bem que eles estão ali e temos maneiras de os respeitar, desde que eles nos respeitem a nós. 00:17:48.42E essas maneiras, do ponto de vista molecular e do ponto de vista, em termos do que se passa propriamente a nível dos tais glóbulos brancos que possuem estes receptores e possuem essa capacidade de resposta, mas que acabam por entrar neste equilíbrio, é uma das áreas de imunologia onde há, talvez, uma investigação muito ativa hoje em dia, porque é uma daquelas perguntas que nós nos pomos a nós próprios.
Caetano Reis 00:18:14.54E sabemos que, para além disso, há realmente outros sensores, outros detetores,
Sousa 00:18:19.58que detectam especificamente, não só a presença, mas a invasão. 00:18:23.54Portanto, parte da resposta à sua pergunta é que, mais uma vez,
Caetano Reis 00:18:27.78usando o exemplo das células epitiliares do intestino,
Sousa 00:18:31.02que têm uma maneira de saber se o patogênio ou a bactéria
Caetano Reis 00:18:36.80está fora ou penetrou para dentro do citoplasma da célula.
Sousa 00:18:41.68E se penetrou para dentro do citoplasma da célula, quer dizer que, muito provavelmente, é um patogênio. 00:18:47.96Portanto, uma Shigella ou uma Listeria ou um patogênio desse tipo por Salmonella.
Caetano Reis 00:18:53.58Portanto, há certas maneiras...
Sousa 00:18:55.72Tem a ver com o comportamento da própria bactéria, não é? 00:18:57.48Tem a ver com o comportamento da própria bactéria e, no fundo, é isso que define o patogênio.
José Maria Pimentel 00:19:02.18Aliás, um comensal pode transformar-se em patogênio, não é?
Sousa 00:19:06.80E, aliás, nós sabemos muito bem isso no caso da SIDA. 00:19:11.60Em que, no caso da SIDA, uma das infecções que pode levar à doença é a infecção por fungo.
Caetano Reis 00:19:20.72Portanto, há uma micose e que, no fundo, são comensais,
Sousa 00:19:24.28que normalmente existem na pele e na superfície de nós todos, mas em que há este equilíbrio, há ali, no arms race, atingiu-se ali um equilíbrio
Caetano Reis 00:19:34.28que, no caso das pessoas infectadas pelo vírus da SIDA,
Sousa 00:19:39.82como há ali um déficit da resposta imunitária,
Caetano Reis 00:19:43.54o comensal aproveita, invade e deixa de ser comensal e passa a ser patogênio.
José Maria Pimentel 00:19:48.98É assim que eu não fazia ideia disso. 00:19:51.20Mas faz sentido, não é? 00:19:51.88Havia ali um equilíbrio e, depois, baixando a resposta imunitária, ele passa a estar em vantagem, não é? 00:19:56.08E isto, de certa forma, leva-nos a um ponto que nunca abrimos há bocadinho, mas que é a parte essencial do nosso sistema imunitário, que é a diferença entre o sistema inato e o sistema adquirido, não é? 00:20:06.68Eu acho que é assim que se diz em português, não é? 00:20:07.98Exato. 00:20:08.42Em que é que eles se distinguem e qual é o papel que ambos têm na nossa resposta imunitária? 00:20:12.38Seja, nós falámos, pode ser a bactérias, mas pode ser vírus, fungos e até ao cancro, não é? 00:20:15.98Até a célula de cancerismo.
Caetano Reis 00:20:17.82Exatamente.
Sousa 00:20:18.82Ora bem, sim, nós temos a tendência a dividir a resposta imunitária em duas fases. 00:20:24.88Há uma fase de imunidade inata e há uma fase de imunidade adquirida. 00:20:28.54A parte de fases de imunidade inata é também aquilo que, às vezes,
Caetano Reis 00:20:32.06é referido como inflamação e é uma resposta imediata.
Sousa 00:20:36.96E, digamos, é uma resposta que tem a ver com o tentar conter, no caso da infecção patogénio, de maneira a não se alastrar, ao mesmo tempo que uma pessoa desencadeia uma resposta mais específica
Caetano Reis 00:20:51.68e é por isso que se chama também adquirida,
Sousa 00:20:54.08que tem a ver com as nossas células T e as nossas células B. 00:20:57.22As células B são aquelas que produzem os anticorpos, que visam neutralizar o patogênio. 00:21:04.64E as células T coordenam a resposta e, em muitos casos, podem participar ativamente, por exemplo, matando células infectadas por vírus.
José Maria Pimentel 00:21:13.46Aí já invadidas. 00:21:14.56Aí já invadidas. 00:21:15.46Mas aí há uma especificidade muito grande,
Sousa 00:21:18.80porque cada uma dessas células B ou dessas células T tem a capacidade de reconhecer uma pequena parte de qualquer patogênio, mas têm que ter uma instrução da imunidade inata para o fazer.
Caetano Reis 00:21:31.42E, portanto, aquilo que falávamos há pouco, que é estes receptores que detetam os componentes, digamos,
Sousa 00:21:39.46de bactérias ou fungos ou vírus, essa parte de detecção é o que nós chamamos, digamos, de imunidade inata e que permite a células tais como as células dendríticas, que são um tipo de glóbulo branco, transmitir depois informação às células T e às células B, de que aqui está um antigênio, que é a parte do patogênio que vai ser depois reconhecido pela célula B ou pela célula T. 00:22:06.12Aqui está um antigênio. 00:22:08.08Mas, meus senhores, reparem que este antigênio foi adquirido por mim num contexto em que os meus receptores que detetam bactérias e fungos
Caetano Reis 00:22:16.72também foram desencadeados.
Sousa 00:22:18.78E, portanto, provavelmente este antigênio é de origem bacteriana ou de origem fungal ou viral. 00:22:28.40E aí o que podíamos fazer, talvez, o contraste do que falávamos há pouco, em que, no contexto da gravidez, por exemplo,
Caetano Reis 00:22:35.36em que podíamos apresentar antigênios,
Sousa 00:22:37.82as células dendríticas poderiam apresentar antigênios também do feto, mas não haveria aí nenhum contexto, nenhuma marcação desse feto como um patogênio, como uma bactéria, ou um vírus, ou um fungo, e, portanto, os receptores das células dendríticas não teriam sido desencadeados, não teria havido um sinal que significaria que esses antigênios tinham a ver com uma infecção, e, portanto, o resultado era a apresentação desse antigênio às células T, mas num contexto em que se diz, repara, este antigênio não tem nada a ver com a infecção, e vamos respeitá-lo em vez de atacá-lo. 00:23:14.28E isso permitiria fazer, talvez, uma discriminação entre o self e non-self, e, mais do que uma discriminação, uma tolerância ao self.
José Maria Pimentel 00:23:24.98O que é tanto dizer há bocadinho é que nós temos memória imunitária para todos os patogênios, é todos os patogênios com que o nosso corpo já entrou em contacto, ou não?
Sousa 00:23:33.94Exatamente, exatamente. 00:23:33.94Portanto, o sistema das células B e das células T, que é o sistema que leva à memória imunitária, a porcentagem de células que pode detectar qualquer patogênio é infima. 00:23:47.44Portanto, digamos que, vamos apresentar um caso concreto,
Caetano Reis 00:23:51.56digamos que houve uma infecção por vírus, sei lá, o vírus da gripe.
Sousa 00:23:57.10Vamos ter uma célula T em 100 mil, que tem a capacidade de reconhecer um antigênio vindo desse vírus da gripe. 00:24:07.80E, portanto, a resposta dessa célula T, o processo de infecção alerta as células dendriticas, as células dendriticas estão presentes, no caso deste vírus, estariam presentes, por exemplo, nos pulmões. 00:24:21.60Portanto, há uma infecção local, há uma ativação destas células dendriticas, que, através dos receptores que reconhecem estes componentes do vírus, que significam que é um vírus, ao mesmo tempo adquirem parte do vírus os tais antigénios, e saem dos marcadores e saem dos pulmões em direção aos gânglios linfáticos. 00:24:45.66Nos gânglios linfáticos é onde se acumulam as células T, estão ali calminhas à espera de instrução, digamos, e aparece a célula dendritica e há uma em 100 mil dessas células T que vai dizer, ah, mas eu reconheço essa antigênio.
José Maria Pimentel 00:24:59.82Mas reconhece porque a pessoa já teve gripe? 00:25:01.64Não. 00:25:01.82Ou não? 00:25:02.22Ah, pronto, pronto.
Sousa 00:25:02.96Neste caso, que é a primeira resposta, digamos, portanto, a primeira vez que uma pessoa encontrou este vírus, estamos a falar do caso em que não há qualquer memória, portanto, é o primeiro encontro, digamos. 00:25:16.64E esse primeiro encontro leva a essa uma célula em 100 mil a multiplicar-se num frenzim muito grande durante os primeiros dias da infecção,
Caetano Reis 00:25:27.64aliás, é isso que leva àquilo que uma pessoa sente, às vezes,
Sousa 00:25:31.20dos gânglios linfáticos estarem inflamados e maiores do que é o normal
Caetano Reis 00:25:36.60e causarem um certo desconforto.
Sousa 00:25:39.36Mas há uma grande proliferação dessas células T, dessa célula T que reconhece esse antigênio, de maneira que agora essa frequência passa de 1 em 100 mil,
Caetano Reis 00:25:50.74digamos, a 1 em 100, ou até 1 em 20 em casos extremos. 00:25:55.10E, portanto, essa amplificação leva a que haja agora uma série de células T
Sousa 00:25:59.64que estão em posição de lutar contra os vírus,
Caetano Reis 00:26:03.14que, entretanto, se multiplicou também. 00:26:04.88Portanto, agora há aí um exército que está, de certo modo,
Sousa 00:26:09.56matched em termos de quantidade em relação ao número de células infectadas por vírus. 00:26:16.14E depois dessa resposta imunitária e de haver essa eliminação do patogênio, o que acontece é que algumas dessas células T, ou muitas dessas células T, morrem, desaparecem, volta tudo a como era antes, só que não volta tudo exatamente a como era antes. 00:26:31.90O que acontece é que agora algumas dessas células T sobrevivem e entram neste estado de memória. 00:26:39.80Então, o que é que é o estado de memória? 00:26:41.44É que, logo à partida, a frequência dessas células já não é 1 em 100 mil,
Caetano Reis 00:26:46.50pode ser 1 em 1000. 00:26:48.32E, portanto, da próxima vez que encontrarem esse vírus,
José Maria Pimentel 00:26:51.70você já tem... 00:26:52.70Uma resposta mais rápida e mais maciça, não é? 00:26:53.82Uma resposta muito mais rápida e mais acelerada e muito mais maciça,
Sousa 00:26:57.66porque o tempo que leva à proliferação dessas células para voltarem a serem 1 em 20 é muito menor do que quando era 1 em 100 mil. 00:27:07.08Portanto, agora são 1 em 100, para chegarem a 1 em 20 é muito mais fácil, muito mais rápido. 00:27:11.26Interessante. 00:27:11.62Este exemplo que eu dei em relação às células T aplica-se também às células B. 00:27:15.08Portanto, as células B, exatamente a mesma coisa. 00:27:17.54Só que as células B têm a vantagem de produzirem, para além disso, anticorpos que segregam e que depois circulam no sangue e, portanto, atingem todos os tecidos e esses anticorpos podem neutralizar o vírus. 00:27:32.00Portanto, a próxima vez que encontrar esse vírus da gripe, tem a vantagem, para além das células T, das células B. 00:27:38.44E as células B, mais uma vez, voltam a proliferar, mas já têm uma frequência muito maior. 00:27:45.56Mas, para além disso, muitas vezes e em muitos casos, há já um nível de anticorpo no sangue, porque essas células que sobreviveram ou continuaram a produzir anticorpo, portanto, agora, logo à partida, pode haver ali uma proteção. 00:27:57.86E isto é exatamente o que acontece no caso da gripe. 00:28:00.34Uma pessoa, quando é infectada pela gripe, não pode voltar a ser infectada pela mesma estirpe da gripe, esses anticorpos sobrevivem muito tempo no sangue e, portanto, assim que o vírus voltar a infectar, é eliminado. 00:28:14.58O que é que acontece no caso do Covid, que todos nós...
José Maria Pimentel 00:28:18.00Que é o que está na cabeça de toda a gente, exato. 00:28:19.36Está na cabeça de toda a gente. 00:28:21.86Exatamente a mesma coisa.
Sousa 00:28:23.42Exatamente a mesma coisa. 00:28:25.36Há um nível de anticorpo que é produzido em resposta ao vírus, portanto, é o primeiro encontro. 00:28:32.06E esse nível de anticorpo e essa expansão das células B e das células T está ali em reserva a próxima vez que voltamos a encontrar o mesmo vírus. 00:28:42.84E é por isso que, em geral, a reinfecção pelo vírus do Covid não leva a uma doença tão grave como a primeira. 00:28:50.78E é da mesma maneira que funcionam as vacinas, porque as vacinas, no fundo, funcionam exatamente da mesma maneira. 00:28:56.12As vacinas é uma maneira de tentar, sem produzir uma infecção, levar a esta resposta que leva depois a esta memória e este estado de proteção contínuo. 00:29:08.42No caso do vírus do Covid, o que é engraçado, e nós não percebemos bem porquê que há uma diferença
Caetano Reis 00:29:14.42em relação ao vírus do Covid, ou em relação ao RSV, respiratory syncytial virus,
Sousa 00:29:19.74uma diferença em relação, por exemplo, ao vírus da gripe, que é que, no caso desses vírus, do SARS-CoV-2 e RSV,
Caetano Reis 00:29:28.74em que, ao longo do tempo, o nível de anticorpo vai baixando,
Sousa 00:29:33.58de maneira que aquela proteção não dura tanto como a proteção em relação ao vírus da gripe.
José Maria Pimentel 00:29:38.14Daí as doses de reforço da vacina.
Caetano Reis 00:29:39.80Daí as doses de reforço.
Sousa 00:29:41.52Enquanto que as doses de reforço do vírus da vacina da gripe, não é porque haja uma baixa do nível de anticorpo. 00:29:49.88É porque o vírus, todos os anos, há mutações. 00:29:53.38Todos os anos é uma estirpe diferente. 00:29:55.98E, portanto, a vacina, todos os anos, é mudada para tomar em conta, adaptar-se a estas mutações.
José Maria Pimentel 00:30:03.42Então, boa. 00:30:03.42Mas isto é muito interessante. 00:30:05.66Então, isto suscita-me logo duas dúvidas. 00:30:07.44Se calhar, a melhor maneira de olhar para isto é pensar, não, tanto para já nas pessoas que já tiveram a doença ou nas pessoas vacinadas, mas na resposta das pessoas infetadas inicialmente, portanto, no primeiro contacto que têm com a doença, e que sobreviveram, não é? 00:30:20.06O que acontece nessas pessoas, portanto, é que há esta resposta imunitária, que vai procurar a célula T que tem aquela, que reconhece aquele antigeno, não é? 00:30:28.76Que tem aquela especificidade. 00:30:29.58Só que esse processo demora muito tempo, não é? 00:30:32.42E depois o processo de expansão do exército, não é? 00:30:34.62Para usar a sua analogia de há bocadinho, demora tempo. 00:30:37.38E, portanto, o que acontece é, houve pessoas que, em muitos casos pela idade, que esse processo já não foi a tempo, e, portanto, o vírus tinha ganho demasiado terreno e venceu, digamos assim, e em pessoas mais novas, com o sistema imunitário melhor, apesar de tudo, apesar dos sintomas, apesar de muitas terem passado mal, o corpo consegue reagir e consegue vencer, digamos assim, o patogênio. 00:30:56.38E, no fundo, é isso que acontece.
Sousa 00:30:57.54Ora bem, isso é exatamente uma das razões pela qual tem havido uma muito maior doença e mortalidade entre os mais idosos. 00:31:05.66No caso do Covid, é um bocadinho mais complicado e tem a ver, depois, com aquilo que falávamos ao princípio, que é, tudo isto tem que ter um certo equilíbrio. 00:31:14.18Porque a resposta imunitária é tão poderosa que, às vezes, pode, não só eliminar o patogênio, mas, durante essa luta contra o patogênio, causar, mais uma vez usando estas analogias de exército,
Caetano Reis 00:31:29.04o collateral damage. 00:31:31.04Ou seja, que, no fundo, há uma, aliás, a chamada imunopatologia,
Sousa 00:31:36.46que é o facto de a resposta imunitária em si, na luta contra o patogênio,
Caetano Reis 00:31:41.84levar também a uma certa destruição dos tecidos.
Sousa 00:31:44.46Portanto, se isso tudo for contido e acontecer durante um período breve
Caetano Reis 00:31:49.12e não atingir umas proporções demasiado altas,
Sousa 00:31:52.50há, depois, uma reparação do tecido e volta tudo a comer a dantes. 00:31:57.22Mas, em certos casos, isso não acontece. 00:31:59.48E, sobretudo, se há uma desregulação da resposta imunitária, uma pessoa pode entrar num positive feedback loop,
Caetano Reis 00:32:05.28em que as coisas vão piorando. 00:32:08.10E isso tem a ver, também, com essa primeira fase inicial, que é a tal fase da inflamação,
Sousa 00:32:12.68que é a tal fase da resposta inata. 00:32:14.56Portanto, essa detecção dos patogénios por estes receptores inatos, digamos, portanto, não estamos a falar, agora, da especificidade da célula T ou da célula B, mas, sim, da tal especificidade que têm as células denoríticas, que não é especificidade em termos de que tipo de vírus é que é, mas é um vírus ou não é um vírus, ou é uma bactéria ou não é uma bactéria. 00:32:35.34Portanto, esse...
José Maria Pimentel 00:32:36.28No fundo, desculpe interromper, só para quem nos está a ouvir. 00:32:40.02No fundo, nós temos aqui uma espécie de sistema 1, sistema 2. 00:32:42.10Temos o sistema inato, que é a reação inicial, e que é uma reação genérica, antipatogénio, não é? 00:32:47.28E depois temos o sistema 2, que entra em ação, se o sistema 1 não tivesse sido suficiente. 00:32:51.08Corrija-me quando eu dizer alguma coisa que não está certa. 00:32:57.14Portanto, à partida, eu diria, que provavelmente na maioria dos casos o sistema 1 é suficiente, numa minoria em que aquele patogénio é especialmente potente e ele não é suficiente, e aí entra o sistema 2, que depois tem esses dois braços das células B, que são as que produzem anticorpos e que agem diretamente sobre o patogénio, e depois as células T, informadas via células dendríticas, que agem já sobre as células infetadas, não é?
Caetano Reis 00:33:21.74Exatamente, exatamente.
Sousa 00:33:23.46E essa parte da resposta 1, digamos, tem que ser controlada, não é? 00:33:27.00De maneira a dar a conter o patogénio antes da resposta B entrar em ação e, de certo modo, está a instruir a resposta B, mas ao mesmo tempo tem que ser contida de maneira a não causar demasiada destruição dos tecidos, ao ponto em que depois a resposta imunológica acaba por ser pior do que a infecção.
José Maria Pimentel 00:33:48.66Exato. 00:33:48.66Mas no caso do Covid isso acontece, por exemplo, a destruição dos tecidos ocorre nos pulmões? 00:33:54.88Exato. 00:33:55.24E as pessoas ficam com mais dificuldades em respirar depois de terem tido a doença, no fundo é isso? 00:33:58.52Com mais...
Sousa 00:33:59.16Durante a doença, digamos, portanto, o número dos casos durante a doença é assim.
José Maria Pimentel 00:34:04.40Ok, ok. 00:34:04.40Eu tinha entendido que era algo que persistia depois da doença.
Sousa 00:34:07.30Não, isso também, em certos doentes tem havido, aliás, aquilo que se chama long Covid, em certos casos tem a ver com destruição dos tecidos e depois uma falta de reparação. 00:34:18.72Mas nos casos agudos, e que às vezes levam à morte no caso do Covid, é talvez uma resposta inflamatória demasiado exuberante, digamos. 00:34:25.38E aliás, foi por isso que fez uns ensaios clínicos logo no princípio da pandemia que mostraram que o uso de anti-inflamatórios, como a dexametazona, tinham um efeito clínico bastante profundo em termos de aliviar estas crises.
José Maria Pimentel 00:34:48.06Ou seja, conter essa resposta exagerada, no fundo.
Caetano Reis 00:34:50.08Exato. 00:34:50.08Porque às vezes as coisas entram um bocadinho, porque tudo isto é baseado em feedback loops.
Sousa 00:34:56.76Portanto, se eu ver ali há qualquer coisa que não está bem regulada, uma pessoa pode chegar a um ponto em que estas respostas levam...
José Maria Pimentel 00:35:03.80Sim, e depois vai escalando, não é? 00:35:03.80Nesse feedback loop.
Sousa 00:35:06.10Exato, exato. 00:35:06.10E no caso da autoimunidade, portanto, é outro caso em que há uma desregulação, digamos, da resposta imunitária, é um bocadinho a mesma coisa, só que em vez de ser uma coisa aguda, torna-se uma coisa crónica. 00:35:16.20Ou seja, que...
José Maria Pimentel 00:35:19.54Estamos a falar das doenças autoimunas.
Sousa 00:35:21.96Exato. 00:35:21.96Portanto, nessas doenças autoimunas, ao longo do tempo, a desregulação do sistema imunitário leva a uma resposta, talvez não aquela resposta exuberante, imediata, que se tem visto em alguns dos casos do Covid, mas uma resposta crónica a longo prazo, que leva também à mesma
Caetano Reis 00:35:41.74distribuição de tecidos e que tem efeitos muito graves.
José Maria Pimentel 00:35:44.12Interessante. 00:35:44.12E eu, há bocado, disse que tinha duas perguntas. 00:35:44.12Falei da primeira, não falei da segunda. 00:35:49.40Sim, diga, diga. 00:35:50.26Imaginemos o exemplo da... 00:35:50.26Bem, isto dá para ver tanto o vírus da gripe como o SARS-CoV-2, não é? 00:35:54.62Em que a pessoa foi infectada ou foi vacinada e se produziu memória imunitária, mas depois há uma mutação do vírus. 00:36:00.64Portanto, a pessoa é infectada por um vírus já mutado. 00:36:04.50Qual é o impacto dessa mutação na capacidade do nosso corpo de reconhecer? 00:36:07.90É 100%? 00:36:07.90Ou seja, isto é um modelo probabilístico? 00:36:07.90Ou uma simples mutação faz com que o corpo perca a totalidade da mória? 00:36:12.50Ou seja, é o suficiente para haver aquilo algum problema de despiste, não é? 00:36:16.88E perdermos essa... 00:36:16.88Ou seja, as células T que nós tínhamos produzido, portanto, aquele excedente, não é? 00:36:22.04Que nós já tínhamos sido capazes de produzir um excedente, é completamente inútil porque houve uma mutação do vírus? 00:36:25.58Ou isto é uma coisa mais tendencial e depende do tipo de mutação?
Sousa 00:36:31.04É mais tendencial, depende do tipo de mutação. 00:36:31.04No fundo, em cada um de nós, o vírus adquire umas mutações, de maneira que, mesmo que tínhamos sido infectados por exatamente o mesmo vírus, à partida, poucos ciclos de reprodução depois...
José Maria Pimentel 00:36:45.40Pois que multiplica-se tão rápido, não é?
Sousa 00:36:47.82Exatamente. 00:36:47.82Portanto, não é tanto... 00:36:47.82São as mutações que às vezes afetam a estrutura de algumas das proteínas que são reconhecidas... 00:36:54.96Mais as estruturas das proteínas são reconhecidas pelos anticorpos. 00:36:59.32Portanto, não há tanta fuga à resposta da T, há mais fuga à resposta B. 00:37:05.46E aí é um processo de seleção.
Caetano Reis 00:37:10.40No fundo, é um processo de evolução do vírus que, se houver algum vírus que, por acaso,
Sousa 00:37:17.06tenha tido uma mutação, sobretudo naquela proteína Spike, que é o alvo principal dos anticorpos que neutraliza o vírus. 00:37:25.56Aliás, que é a proteína contra a qual os anticorpos são desencadeados pelas vacinas. 00:37:31.80Portanto, o alvo das vacinas é esta Spike, a proteína Spike do vírus. 00:37:37.96E os anticorpos ligam-se a essa proteína Spike e essa proteína Spike, no fundo, é a chave que permite ao vírus infectar o hospedeiro. 00:37:45.90Portanto, se o anticorpo está lá ligado, essa chave não vai entrar na fechadura. 00:37:50.78Mas se a chave mudar um bocadinho de formato, de tal maneira que o anticorpo já não se consiga ligar a ela, tem uma oportunidade de entrar na fechadura. 00:37:59.06O que é que acontece?
Caetano Reis 00:38:00.12Se tiver 100 vírus, cada um deles com uma mutação nessa proteína Spike,
Sousa 00:38:05.66talvez 99 deles não mudem o formato da chave, de tal maneira que os anticorpos deixam de ter efeito.
Caetano Reis 00:38:12.86Mas pode haver aquele 1 em 100.
Sousa 00:38:15.08E esse 1 em 100, depois, no fundo, é o único que pode infectar, e, portanto, é o único que se pode amplificar, e, portanto, há um processo de seleção a nível da população. 00:38:24.66E é por isso que surgem estes variantes que escapam aos anticorpos. 00:38:29.00Agora, aí é que eu tenho uma grande fé nas vacinas já desenvolvidas,
Caetano Reis 00:38:35.78porque, mesmo que o vírus consiga escapar a resposta B dos anticorpos,
Sousa 00:38:40.76tem mais dificuldade em escapar também à resposta T.
Caetano Reis 00:38:43.48Exato. 00:38:44.04E, portanto, como estava a dizer, temos ali um grande arsenal, digamos,
Sousa 00:38:49.42de células com especificidades diferentes, em altas frequências, e, portanto, é muito pouco provável que um vírus consiga escapar a tudo. 00:38:58.80E, portanto, eu acho que, num segundo encontro, nós vamos ter sempre uma vantagem em relação ao primeiro encontro.
Caetano Reis 00:39:05.16Por muito que o vírus tenha mudado e tenha mutado,
Sousa 00:39:09.46vamos ter sempre uma certa vantagem em relação ao primeiro encontro, quando não tínhamos qualquer resposta imunitária contra esse vírus. 00:39:16.16E, à medida que tivemos mais e mais infecções, acho que essa resposta vai ser cada vez mais robusta e mais difícil de ser comprometida pelo vírus.
José Maria Pimentel 00:39:26.84Porque é que a resposta das células T é menos afetada pelas mutações do vírus? 00:39:34.62As células T, portanto, aquelas que agem diretamente na célula infetada, não é?
Sousa 00:39:38.12Não, exatamente, exatamente. 00:39:39.88E isso tem a ver com os detalhes moleculares do sistema.
Caetano Reis 00:39:46.28Podemos falar um bocadinho sobre eles. 00:39:47.84É um bocadinho complicado, porque é assim.
Sousa 00:39:50.34As células B, os anticorpos, ligam-se, como eu dizia há pouco, a proteínas expostas na superfície do vírus, digamos. 00:39:59.34Portanto, proteína spike. 00:40:01.00As células T não têm a capacidade de reconhecer proteínas intactas nos vírus. 00:40:08.00O que eles reconhecem são peptídeos, são fragmentos dessas proteínas.
Caetano Reis 00:40:13.42E, portanto, o que as células dendríticas fazem, e outras células também,
Sousa 00:40:17.08mas vamos usar como exemplo as células dendríticas, quando elas adquirem o vírus para apresentação às células T, o que elas fazem é que destroem o vírus e, no fundo, quebram essas proteínas em peptídeos,
Caetano Reis 00:40:34.86porque são estruturas muito pequenas, com a sequência da proteína, mas só uma parte da proteína,
Sousa 00:40:41.82que depois entram dentro, digamos, de uma bolsa. 00:40:48.88São umas proteínas chamadas MHC, que fazem parte do nosso sistema imunitário,
Caetano Reis 00:40:53.24e que funcionam, no fundo, não sei bem qual seria a analogia,
Sousa 00:40:58.14mas vamos pensar que a analogia seria, talvez, uma bandeja em que é apresentada aquelas bocadinho do vírus e a ver se há alguma célula T que possa reconhecer aquele bocadinho do vírus. 00:41:13.82E aí é um bocadinho mais difícil que os vírus mudem de tal maneira que evitem essas estruturas lineares que fazem parte das suas próprias proteínas
José Maria Pimentel 00:41:23.10tinham que ter uma taxa de mutação de tal maneira grande que, provavelmente, eliminavam qualquer... 00:41:28.60Eficácia, não é? 00:41:29.60Eficácia. 00:41:29.88E funcionam o vírus diferente, não é? 00:41:30.96Tinham que se tornar...
Sousa 00:41:31.68E, portanto, é um bocadinho mais difícil eles poderem fugir a todas estas estruturas.
José Maria Pimentel 00:41:36.38Sim, faz todo sentido essa explicação. 00:41:37.88Faz todo sentido, não é? 00:41:38.54Porque, enquanto, no caso dos anticorpos, basta que exista uma mutação que altere essa proteína spike de forma a que o anticorpo deixe de funcionar, enquanto aqui tínhamos que ter uma mutação... 00:41:45.74Ao longo da proteína toda, não é? 00:41:47.24Exatamente, sim, sim. 00:41:48.14Exatamente. 00:41:48.90Estão-me a surgir várias dúvidas relacionadas com isto, mas eu acho que isto é um tema interessante e que nos permite, pois, é um aponto para outros aspectos da resposta imunitária. 00:41:58.64Contribua para a continuidade e crescimento deste projeto no site 45graus.parafuso.net barra apoiar. 00:42:05.46Veja os benefícios associados a cada modalidade e como pode contribuir diretamente ou através do Patreon. 00:42:11.04Obrigado. 00:42:14.84Eu estava a me lembrar que o Ketan há bocado disse que nós tínhamos, aliás, voltando até ao exemplo que deu, que era o exemplo da gripe, antes de nós sermos pela primeira vez infectados pelo vírus da gripe, nós temos lá uma célula com memória, com memória, isto é, com a informação correspondente àquele vírus, não é? 00:42:30.16Só que é só uma em 100 mil, ao contrário do que acontecerá depois de termos sido infectados, em que essa concentração aumenta. 00:42:35.58Ora, isto está-me a fazer lembrar de um episódio recente que eu gravei com a Luísa Pereira, que é da área da genética populacional, e como acontece sempre nestas conversas, fomos parar ao Covid, como acontece sempre hoje em dia, e como aconteceu connosco, e ela disse uma coisa que faz todo sentido, mas pode parecer contra-intuitiva, que é que as populações asiáticas, parece contra-intuitiva, porque a pandemia começou lá, não é, enquanto a epidemia, as populações asiáticas têm maior imunidade aos coronavírus, não é? 00:43:04.16Porque são vírus mais comuns lá. 00:43:06.44Ora, esta imunidade que eles têm é uma imunidade, então, apenas resultante do facto das pessoas que vivem naquelas geografias terem contactado ao longo da vida mais com diversos tipos de coronavírus. 00:43:17.34Não com o facto de ter havido uma seleção a nível genético que tenha gravado no genoma das pessoas uma maior imunidade.
Sousa 00:43:24.82Exatamente, isto tem a ver com uma faceta do sistema imunitário, de que não falámos ainda, que é assim. 00:43:31.42Temos estado a falar desta especificidade magnífica das células T e das células B. 00:43:36.30Mas essa especificidade, no fundo, é baseada em conjuntos de aminoácidos, em proteínas, que são detectados pelos anticorpos, ou que são detectados pelos receptores das células T. 00:43:46.54Às vezes, há uma reatividade cruzada, há uma reação cruzada.
Caetano Reis 00:43:51.24E, obviamente, essa reação cruzada é mais provável entre vírus que estejam, sob o ponto de vista evolutivo, mais perto uns dos outros. 00:44:00.54E, portanto, é possível que, aliás, sabemos que um coronavírus
Sousa 00:44:05.48pode ter umas proteínas muito semelhantes às proteínas do Sars-CoV-2. 00:44:11.14Depois, se uma pessoa tivesse sido exposta a esses vírus, pode já haver aí uma imunidade contra esses vírus, que agora, por chance, algumas dessas células T ou dessas células B, que estão agora presentes a uma frequência 1 em 100, podem ter uma reação cruzada com algumas das proteínas. 00:44:31.86Talvez não sejam todas as células B ou as células T, mas algumas delas. 00:44:36.02E, nesse caso, temos já aí à partida, como dizíamos há pouco, um bocadinho de vantagem em relação à resposta imunitária.
José Maria Pimentel 00:44:42.84Mas é adquirida, ou seja, não estava... 00:44:44.70É adquirida. 00:44:45.40Não é genético, não é?
Caetano Reis 00:44:46.62Não é genético, não, não.
Sousa 00:44:48.84E, aliás, há um estudo engraçado, feito no nosso instituto, no princípio da pandemia, por um dos meus colegas, que mostrou exatamente isso, que havia anticorpos. 00:44:59.28À partida, antes já da pandemia, podiam-se identificar anticorpos em amostras de sangue que tinham sido tiradas antes de 2019 e que tinham anticorpos contra os coronavírus que circulavam pelo mundo fora. 00:45:14.72Portanto, há quatro coronavírus que causam o tipo de constipações e aquelas coisas de doenças de inverno que se apanham, portanto, que circulam todos os anos e, portanto, as pessoas que tinham sido expostas tinham anticorpos contra esses vírus e algumas dessas amostras mostravam uma reação cruzada com o SARS-CoV-2. 00:45:37.26E isso tinha que vir daqueles anticorpos que tinham sido desencadeados pela resposta contra os outros coronavírus. 00:45:45.52E, aliás, esse meu colega também propôs que é possível até que esses anticorpos circulem ou tenham uma taxa ou um nível mais alto em crianças que apanham estas constipações na escola e os pais das crianças que depois apanham as constipações quando elas vêm para casa. 00:46:06.32E que isso talvez tenha explicado porquê que no princípio da pandemia havia uma maior proteção, notou-se logo uma maior proteção entre as crianças
Caetano Reis 00:46:16.40e, muitas vezes, até entre os pais das crianças.
José Maria Pimentel 00:46:19.20Sim, é curioso isso. 00:46:20.38Um bocadinho é passado nessa. 00:46:22.62Nós até aqui temos estado a falar mais de, sobretudo de patogénios, portanto de bactérias, inicialmente, agora tivemos mais a falar de vírus e de fungos. 00:46:29.54Mas o sistema imunitário, como nós falávamos no início, também age em resposta ao cancro, que é, obviamente, um tema, até provavelmente, eu diria, estou aqui a arriscar, mas até deve ser uma das áreas mais pujantes de investigação nesta área, porque, precisamente, é um dos problemas da atualidade com o envelhecimento de população. 00:46:43.28O que é que há de diferente a dizer na resposta do sistema imunitário ao cancro face ao que nós estivemos a dizer até aqui? 00:46:48.00Se é que há alguma coisa de provante?
Sousa 00:46:49.42Ah, e é uma área de investigação, como disse, há pouco, muito importante, e hoje em dia tem havido muitos avanços nessa área. 00:46:58.16É uma resposta sobre a qual nós não temos ainda um grande conhecimento em termos de quais são os princípios fundamentais que levam ao desencadeamento dessa resposta. 00:47:09.52Ora bem, porquê? 00:47:10.62Porque, como dizíamos há pouco, parece que a evolução, no fundo,
Caetano Reis 00:47:14.82favoreceu um sistema de detectores em células dendríticas
Sousa 00:47:20.52e outras células do mesmo tipo, que permitem detectar estes padrões que são comuns entre as bactérias, ou entre os fungos, ou entre os vírus. 00:47:32.78Mas, obviamente, as células tumorigénicas não têm nada. 00:47:37.12As células tumorais não apresentam nenhum desses padrões. 00:47:40.18São células tais como as nossas. 00:47:42.00Portanto, não há uma grande diferença entre uma célula tumoral e uma célula, digamos, de um embrião ou de um feto. 00:47:49.64E, portanto, há sempre essa questão, como é que pode desencadear uma resposta contra um tumor
Caetano Reis 00:47:54.62quando não tem nenhum desses sinais de infecção.
Sousa 00:47:59.60E, portanto, uma das hipóteses é que, muitas vezes, não se desencadeia uma resposta. 00:48:03.92E a verdade é que há, provavelmente, muitos casos em que não há uma grande resposta imunitária contra o cancro. 00:48:11.20E talvez seja por isso. 00:48:12.86E daí, também, a ideia é que uma pessoa pode, talvez, criar vacinas contra o cancro. 00:48:17.58Exato, exato. 00:48:18.12E essas vacinas não são as vacinas de que falávamos há pouco. 00:48:20.84Não são vacinas de prevenção, são vacinas terapêuticas. 00:48:24.50Portanto, que seriam administradas a pessoas que já têm cancro, mas que visam desencadear uma resposta que talvez não seja desencadeada pelo cancro. 00:48:33.06E como é que se poderia fazer isso? 00:48:34.22Bom, talvez tentando uma vacina em que esses antigénios do cancro sejam agora associados artificialmente a estas moléculas de bactérias ou vírus que permitam desencadear aquilo contra o qual o sistema imunitar tende a reagir. 00:48:50.00Mas a verdade é que há certos doentes em que há respostas contra o cancro. 00:48:54.38E, portanto, isso requer uma explicação. 00:48:57.00E a explicação tem que ser dada a nível de o que é que foi detetado que levou a essa resposta quando não tem nada a ver com a infecção. 00:49:07.74E há uma série de hipóteses sobre o assunto. 00:49:10.74Nós próprios, no meu laboratório, estamos interessados nessa ideia. 00:49:15.96E, portanto, uma das ideias é que há vários outros desvios do funcionamento normal do corpo que podem ser detectados pelo sistema imunitário. 00:49:25.06E estamos a dar-nos conta hoje em dia que isso é verdade. 00:49:27.68Portanto, o sistema imunitário não reage só contra organismos que têm estes padrões moleculares extinguem do hospedeiro, mas podem reagir também contra mudanças do metabolismo, que às vezes têm a ver com a infecção. 00:49:44.00Portanto, talvez, em termos evolutivos, esta tenha sido a força que levou a ter sistemas que detectam mudanças em metabolismo. 00:49:52.40E podem ter sido tumores que levaram a essa porção, em termos de evolução, um sistema que permita detectar mudanças no metabolismo. 00:50:01.72E uma das mudanças que nos interessa, a nós e a outros, é a possibilidade de que todas as patologias estejam associadas com morte celular. 00:50:11.42Então, há sempre morte celular, mas é uma morte celular programada que tem a ver com o turnover dos tecidos. 00:50:18.76Portanto, as células epitiliares, digamos, do nosso esófago, por exemplo, ou dos nossos intestinos, todos os dias têm um tempo de vida mais ou menos 24 horas e depois são
Caetano Reis 00:50:30.22sempre substituídas.
Sousa 00:50:32.66E isso tem a ver com morte celular, mas é uma morte celular programada, normal, e leva a essa regeneração. 00:50:39.10Mas, no caso de patologias, tais como o cancro, há um tipo de morte abnormal. 00:50:43.30E uma das hipóteses é que quando essa morte não é programada, tem a ver com a patologia, há talvez uma exposição do esqueleto celular ou de outros componentes do citoplasma das células que normalmente não são visíveis, porque há sempre a membrana plasmática que se separa do meio exterior. 00:51:09.10E será que o sistema imunitário tem capacidade de, para além dos receptores que detetam padrões nas bactérias ou moléculas de bactérias, podem ter receptores também que detetam esses componentes do citoplasma quando são expostos ao exterior. 00:51:27.26E, por exemplo, no nosso caso, nós identificamos um desses receptores há uma dezena de anos, que têm exatamente essa função, que é um receptor que é expressado na superfície de uma célula dendrítica e que reconhece, precisamente, componentes de outras células, mas são componentes do citoplasma, do esqueleto celular, que nunca são expostos a não ser que haja uma morte celular. 00:51:53.08E o que acontece, no caso, um cancro, à medida que um cancro vai crescer, sobretudo, porque os tumores crescem rapidamente, às vezes não têm oxigênio suficiente, não têm nutrientes suficientes, há uma morte celular e, de repente, há uma exposição destas moléculas que, normalmente, nunca são expostas e há aí uma ativação das células dendríticas. 00:52:16.62E esse é exatamente o caso, ou pode ser um dos casos. 00:52:20.02Nós temos vários estudos que mostram que isso é uma das possibilidades, que esse receptor, por exemplo, das células dendríticas, tem uma função no desencadeamento das respostas antitumorais e há, provavelmente, outros sistemas que detectam outras alterações do tecido, que representam um crescimento abnormal do tecido que, provavelmente, tem a ver com o processo tumoral.
José Maria Pimentel 00:52:47.02Isso é muito interessante, ou seja, se eu percebo bem, este é um tipo de resposta que existe no nosso sistema imunitário, mas que não tem uma escala suficiente para prevenir muitos cancros e, portanto, a ideia com essas vacinas, no fundo, é aumentar a potência desse mecanismo natural que já existe, não é? 00:53:03.02Mas aumentá-lo, eu presumo, por exemplo, através de essas vacinas, eu tenho a ideia que seriam muitas delas baseadas nas células dendríticas, não é? 00:53:09.42Em que a pessoa seria injetada com essas células já com o... e aqui já estou a ir um pouco para fora de pé, mas com células com características, quer dizer, programadas, se assim quisermos, para detectar o tumor, seja através dessa espécie de células ventrada do tumor, seja através de outras características.
Sousa 00:53:26.26Sim, não, no caso das vacinas das células dendríticas, e diga-se passagem, não têm tido, assim, um grande sucesso. 00:53:32.52A ideia é retirar as células dendríticas dos doentes e, no laboratório, expor as células dendríticas às células tumorais, ao mesmo tempo que se põe na cultura das células algumas dessas moléculas, normalmente associadas com bactérias, de maneira a ativar as células dendríticas e depois fazer uma infusão no doente e esperar que isso desencadeie a resposta
José Maria Pimentel 00:53:57.08contra os tumores. 00:53:58.32E aqui a resposta, estamos a falar de células T.
Sousa 00:54:00.08Células T, exatamente. 00:54:02.24Aliás, no caso dos tumores, é sobretudo as células T. 00:54:05.46As células B não têm tanta ação.
Caetano Reis 00:54:07.52Não faz muito sentido, pois, pois. 00:54:08.04Não faz tanto sentido, exatamente. 00:54:09.60Boa, boa.
José Maria Pimentel 00:54:10.16Portanto, eu esqueci-me há bocado ainda de uma outra pergunta relacionada com o que estávamos a falar há bocadinho, que me ocorreu agora, ou seja, a propósito da nossa memória imunitária, que veio um puzzle que me surgiu quando estava a preparar esta conversa. 00:54:23.34Nós sabemos, como falamos há bocadinho, que somos, por exemplo, no caso da gripe, vamos sendo infectados várias vezes ao longo da vida, porque há mutações no vírus, enfim, por aquilo que falámos há bocadinho, a mesma coisa se aplica ao coronavírus. 00:54:33.22No entanto, há outros casos de infecções virais, como por exemplo a varicela, em que isso não acontece. 00:54:37.16Um tipo tem varicela em miúdo e, que eu saiba, não volta a ter, ou pelo menos é raríssimo ao ponto de... 00:54:42.88E no entanto, há um vírus também, o que é que acontece? 00:54:42.88A mutação é mais lenta? 00:54:49.22Enfim, o que é que explica isto? 00:54:49.22Não é que há uma diferença abissal, não é? 00:54:49.22Tipo, pode apanhar gripe todos os anos e varicela apanha uma vez na vida.
Sousa 00:54:55.80Não, isso é verdade. 00:54:55.80No caso da varicela, vou dizer, com frequência, não sei qual é a taxa de mutação, mas penso que é exatamente parte disso, é que não há uma grande, grande taxa de mutação. 00:55:06.64No caso do vírus da gripe, é complicado porque há uma taxa de mutação muito alta, mas não é só pelo processo de mutação normal, é porque o vírus é composto de oito moléculas de RNA, portanto, o genoma do vírus, e tem a capacidade de trocar alguns desses oito moléculas e fazer ali uma troca com outros vírus da gripe, sobretudo quando dois vírus da gripe com moléculas diferentes infectam hospedeiros tais como o porco ou as galinhas ou patos, em que há ali depois uma mistura e que de repente surge um vírus que tem uns segmentos de RNA que vieram de um pai e uns que vieram de uma mãe vírus e é um tipo de vírus muito diferente do que era antes. 00:55:53.00E isso não acontece no caso da varicela.
José Maria Pimentel 00:56:01.12E é muito mais potente do que o simples ritmo de mutação que é uma a uma, não é presumível.
Sousa 00:56:04.60É exato, e é por isso que todos os anos a vacina contra a gripe tem que ser modificada. 00:56:09.36Portanto, parte da resposta à sua pergunta tem a ver, talvez com a taxa de mutação, mas
Caetano Reis 00:56:13.26outra parte da resposta tem a ver com porquê que há respostas imunitárias que duram durante
Sousa 00:56:19.5040 anos e há outras que não duram tanto tempo. 00:56:19.50Um dos casos é que temos uma resposta que não dá uma proteção que dura assim tanto tempo como isso, não tem grande longevidade.
Caetano Reis 00:56:31.86É o vírus que falávamos há pouco, o respiratory syncytial virus, que é um vírus que é uma
Sousa 00:56:39.02grande causa da mortalidade entre as crianças, os menores de dois anos. 00:56:39.02Portanto, até ao Covid era a maior causa da hospitalização entre os idosos e as crianças em termos de vírus respiratórios. 00:56:54.74E aí é sempre o mesmo vírus, mais ou menos. 00:56:54.74É mais ou menos o mesmo estilo de vírus que circula, mas todos os anos as pessoas, apesar de terem sido infectadas no ano anterior, perdem a proteção e voltam a ser infectadas e podem ficar doentes. 00:57:05.18Portanto, há ainda muitos aspectos da resposta imunitária que nós não compreendemos e não sabemos bem porquê que as coisas funcionam de uma maneira ou de outra. 00:57:17.42Portanto, ainda há muitos estudos a fazer sobre esse assunto.
José Maria Pimentel 00:57:21.30Sim, isso tem a ver com aquilo que eu tenho de dizer, a propósito do SARS-CoV-2, não é? 00:57:24.66Por algum motivo, a própria proteção de anticorpos baixar com o passar do tempo e, portanto, ser necessário aquele booster, não é? 00:57:30.84Aquela dose de reforço. 00:57:31.66Exato, exato. 00:57:32.54Uma dúvida que eu tenho e que eu sou capaz de arriscar que a maior parte das pessoas que estão a ouvir esta conversa teve em algum momento da vida. 00:57:36.60E sobretudo, quem tem filhos pequenos passa muito por este dilema. 00:57:41.22Afinal, é boa ideia ou não é aquela lógica de expor os miúdos para eles alcançarem imunidade? 00:57:46.22Porque há aqui um jogo, por lá, a pessoa quer que eles não sejam contagiados, não é? 00:57:51.02Por outro lado, à partida é bom apanhar determinada doença para ganhar imunidade, não é?
Sousa 00:57:56.26Ora bem, é assim. 00:57:56.26Quando uma pessoa tem um vírus, tal como o SARS-CoV-2, que pode levar a doença grave, mesmo que seja em raríssimos casos entre os miúdos, e que pode, para além do mais, levar ao tal long-Covid, sobre o qual nós não temos, assim, um grande conhecimento. 00:58:12.94E o caso em que temos uma vacina, não há qualquer
José Maria Pimentel 00:58:19.94racional, penso eu, para expor um miúdo a ouvir. 00:58:25.26Ah, claro. 00:58:25.26Mas a minha pergunta, desculpe interromper, a minha pergunta é, se calhar não a formulei bem. 00:58:28.82Esta dúvida surge é quando a pessoa tem miúdos pequenos, por exemplo, ou mesmo em relação a nós, ah, eles devem estar sempre a lavar as mãos ou não estar a lavar as mãos? 00:58:32.18É bom lavar as mãos para não ficarem infectados, mas depois alguém do outro lado diz, não, não, é bom, é bom, é bom, é bom serem expostos para ganhar imunidade, não é? 00:58:41.80É neste debate que esta dúvida me surgiu várias vezes.
Sousa 00:58:45.84Para as doenças de miúdos, para as quais não temos vacinas e que não são graves, provavelmente serem expostos em miúdos, dá-lhes uma proteção que talvez até seja boa ideia em relação a serem depois expostos em adultos. 00:59:00.92Aliás, alguns destes vírus dão uma reação muito maior em adultos, uma doença mais grave em adultos. 00:59:09.68Exato, a varicela que falámos há pouco, e outros, e portanto, de certo modo, há uma vantagem em serem expostos em miúdos. 00:59:18.08Mas, quer dizer, desde que não voltemos à ideia, aliás, como a primeira vacina que foi administrada pelo Jenner, em que pegou no filho do jardineiro que tinha oito anos e inoculou com o vírus que tinha tirado de uma vaca. 00:59:33.38Não estamos a falar, provavelmente, nisso. 00:59:33.38Mas o racional dessa pergunta, eu acho que tem a ver, realmente, com o facto de, em qualquer caso em que haja uma vacina, acho que é sempre preferível, seja como for, ter a primeira encontro com esse patogênio, seja através da vacina. 00:59:54.84Depois, talvez um encontro secundário até possa reforçar a imunidade conferida pela vacina. 01:00:00.84E, no fundo, temos de ter sempre cuidado, porque, às vezes, uma pessoa nunca sabe se não pode haver crianças com um déficit imunitário e que, às vezes, pode dar complicações graves.
José Maria Pimentel 01:00:15.90Boa! 01:00:15.90Ainda bem que disse isso, porque isso liga à outra pergunta que eu queria fazer, que é... 01:00:19.84A pessoa, muitas vezes, fala de maneiras de aumentar a resposta imunitária, seja, terminar as comidas, fazer exercício físico, enfim, uma série de coisas. 01:00:26.72É, de facto, possível a pessoa aumentar a resistência imunitária? 01:00:29.76Ou seja, existe, de facto, para lá, disto que nós estamos a falar, que é, por exemplo, a pessoa ter que ser exposta a um determinado patogênio, não é? 01:00:35.96Existe uma forma de potenciar o nosso sistema imunitário através da alimentação, do exercício, da ausência de stress? 01:00:41.70Ou há aqui francos exageros na pop science, digamos assim?
Caetano Reis 01:00:44.86Não, há francos exageros.
Sousa 01:00:47.64E eu acho que há uma coisa que nós temos que distinguir, que é... 01:00:51.10Às vezes uma pessoa pode ter deficiências de alimentação ou em nutrientes e que podem levar, talvez, a uma menor resistência à doença e, obviamente, corrigir esses defeitos, esses déficits de alimentação é importante. 01:01:07.54No meu caso, português de pele relativamente escura, a viver no Reino Unido, eu tenho um déficit de vitamina D e, portanto, tomo um suplemento de vitamina D. 01:01:18.62Mas não é, não tomo vitamina D para reforçar o meu sistema imunitário, tomo vitamina D para corrigir um déficit e voltar ao ponto a que devia estar. 01:01:29.82Portanto, a diferença é que há realmente...
José Maria Pimentel 01:01:33.48É para baixo e não para cima, enfim. 01:01:34.48Ora bem, exatamente.
Sousa 01:01:35.70Portanto, o facto de haver estudos que mostram que se uma pessoa tem um déficit de vitamina X ou de nutriente Y, pode ter um problema imunitário, não quer dizer que se tomar essa vitamina X ou esse nutriente Y para além da dose normal, vai ter um reforço. 01:01:56.50E aí é que as pessoas, eu acho, que se enganam. 01:01:58.26E não há nada que eu tenha conhecimento que mostre que haja uma qualquer intervenção que possa aumentar a resposta imunitária.
Caetano Reis 01:02:09.60E mais, e se houvesse, eu acho que era melhor ter cuidado, porque como nós falávamos há
Sousa 01:02:13.98pouco, porque a resposta imunitária está muito bem equilibrada. 01:02:18.22E se uma pessoa vai para além de X, pode ter grandes problemas. 01:02:22.44Portanto, se mesmo que houvesse uma maneira de aumentar a nossa imunidade, eu...
José Maria Pimentel 01:02:26.78Provavelmente o preço a pagar era demasiado alto.
Sousa 01:02:28.78O preço a pagar era demasiado alto, exatamente.
José Maria Pimentel 01:02:31.26E já agora, qual é o papel das vitaminas neste processo?
Caetano Reis 01:02:34.32Ah, agora, exatamente como é que as vitaminas ou outros nutrientes afetam o nosso sistema
Sousa 01:02:40.56imunitário, é uma área da qual não temos assim um grande conhecimento. 01:02:44.92Podem afetar a muitos níveis. 01:02:47.26Por exemplo, há muitos vegetais, sobretudo vegetais verdes, tipo brócolis, que têm moléculas de origem vegetal, que se podem ligar a um receptor chamado Arial Hydrocarbon Receptor, que é um receptor que desempenha um papel importante nas células epitiliais do nosso intestino e também em células do sistema imunitário de glóbulos brancos. 01:03:11.54E, portanto, aí temos já um conhecimento molecular, digamos, do mecanismo pelo qual determinados alimentos podem influenciar o sistema imunitário. 01:03:23.54Mais uma vez, não estamos a falar em reforço, estamos a falar de termos... 01:03:27.00Corrigir déficit suficiente, mas digamos que há ali uma relação entre um produto vegetal e um receptor molecular e há ali uma ligação e desde que uma pessoa mantenha aquilo a um nível normal, tem um funcionamento do sistema imunitário normal e se tiver um déficit pode ter um problema. 01:03:49.80Portanto, em termos de outros nutrientes, vitaminas, não há tanto conhecimento. 01:03:56.80E, em certos casos, podem até afetar não exatamente o sistema imunitário diretamente, mas podem afetar as colónias de micróbios que habitam os nossos intestinos. 01:04:08.88E, aliás, nós sabemos que isso é verdade, portanto, a alimentação afeta de modo muito profundo o ecossistema, o microbioma, exatamente. 01:04:20.16E, por seu lado, o microbioma tem impacto sobre o sistema imunitário. 01:04:25.04Portanto, há aí também uma relação, digamos, mecanística entre a alimentação e o sistema imunitário.
José Maria Pimentel 01:04:30.88Há outra área, ou por outra, há outro tema, digamos assim, para que a imunologia é relevante e que eu creio, por exemplo, que aquelas vacinas baseadas, chamemos assim, baseadas nas células dendríticas podem também ser relevantes, que é a questão dos transplantes. 01:04:43.94E nós sabemos que os transplantes são difíceis de seres humanos para seres humanos, precisamente, creio eu, mais uma vez corrija-me se não será alguma coisa errada, por estarmos a transferir um órgão para outro corpo e gerar potencialmente uma resposta imunitária. 01:04:55.88E por isso é que, por exemplo, aquelas primeiras, sobretudo aqueles transplantes mais ousados, os transplantes de mãos, por exemplo, são ultra difíceis por causa disso, não é? 01:05:04.18Porque há uma resposta explosiva do corpo de destino. 01:05:07.54E isto, esta reação ainda será maior em alguns tipos de transplantes que se tem falado cada vez mais, como de órgãos de outros animais, como de porcos, por exemplo, não é? 01:05:16.22Porcos, sim. 01:05:17.36Como é que eu formular esta pergunta? 01:05:17.36O que é que está a ser feito nesta área? 01:05:19.42O que é que se pode fazer, por outras palavras, para minimizar essa reação imunitária, que é uma reação correta, mas que nós não queremos que aconteça nestes casos?
Sousa 01:05:26.08Pois, aliás, a imunossupressão é a única maneira, no momento, de permitir fazer estes transplantes. 01:05:33.64É por isso que as pessoas que recebem transplantes estão sujeitos a uma maior taxa de infecção e têm de ter protegido, exatamente porque a maneira, até agora, de tentar evitar a rejeição dos órgãos é de tentar inibir a resposta das células T. 01:05:52.24Mas, à medida que nós nos damos conta de como funciona o sistema imunitário, e, para dizer qual fraqueza, não temos ainda um grande conhecimento sobre exatamente porque é que os transplantes desencadeiam uma resposta tão poderosa, mas, à medida que vamos aprender mais sobre o assunto, talvez venha a haver estratégias que nos permitam controlar esse sistema inibir de maneira um bocadinho mais precisa, mais seletiva estas respostas.
José Maria Pimentel 01:06:22.68Pois, se isto já é um problema, muitas vezes, em transplantes entre seres humanos, quando falamos de coisas mais ousadas, como transplantes a partir de animais, a coisa torna-se muito mais difícil.
Sousa 01:06:32.70Mais difícil, mas, por outro lado, também há a possibilidade de, hoje em dia, depois, técnicas todas que há para manipulação genética, há, talvez, uma oportunidade, se uma pessoa tiver o conhecimento de quais são as moléculas que seriam importantes nesses sistemas, de criar animais com modificações genéticas que depois permitam que estes órgãos sejam... 01:06:56.62Temos graus de liberdade que não existem nos seres humanos, não é? 01:06:59.48Exato. 01:06:59.48Há toda a parte ética, que tem que ser, não é disso que estamos a falar agora, estou a falar puramente do ponto de vista científico. 01:07:06.12Há essa oportunidade de o fazer, quer dizer, se nós tivermos realmente o conhecimento de todas as moléculas que desencadeiam a resposta imunitária contra os transplantes,
Caetano Reis 01:07:17.18talvez haja maneira de manipular em animais de maneira a permitir depois transplantear esses órgãos,
Sousa 01:07:22.18e depois há a parte toda de que teríamos que falar, do ponto de vista ético,
Caetano Reis 01:07:26.34o que é que é fazível, não é fazível, e o que se deveria fazer e o que não se deveria fazer.
José Maria Pimentel 01:07:31.70Sim, mas ainda assim, provavelmente, há, quer dizer, haverá sempre, ou provavelmente, mais graus de liberdade com animais do que com seres humanos, não é? 01:07:37.66Portanto, permite, mesmo com restrições, fazer esse tipo de coisa.
Sousa 01:07:42.20Claro, claro. 01:07:42.20E está-se a fazer, não é? 01:07:44.82Houve há pouco até um transplante de um órgão de porco para um ser humano.
José Maria Pimentel 01:07:50.14Pois é, esta pergunta foi-me sugerido por um amigo meu médico, e francamente não me tinha ocorrido, mas eu acho que foi precisamente por causa disso, e outro meu amigo médico sugeriu-me outra questão interessante desta área, que esta de todo não me tinha ocorrido, embora já tivesse apanhado, eu creio, isso em tempos, que é a ligação entre as doenças, ou a alegada ligação, eu francamente não sei até que ponto isto está comprovado, entre as doenças autoimunas e fenómenos como a depressão, por exemplo, não é? 01:08:13.08E eu creio que a lógica é que as doenças autoimunas geram uma resposta do sistema imunitário, e que essa resposta interage também com o próprio sistema neuronal, não é? 01:08:22.48Com o próprio cérebro, e portanto pode provocar em pessoas que têm doenças autoimunas, não só aquelas manifestações, que o Catano falava há bocadinho, não é? 01:08:28.66Mas também outro tipo de consequências desagradáveis, digamos assim, como por exemplo, depressão, e eu creio que obesidade também se tem falado. 01:08:35.56Isto é verdade? 01:08:35.56Ou seja, está mais ou menos provado isto? 01:08:39.44Parece-me fazer algum sentido em teoria, mas não sei se na prática terá comprovado.
Sousa 01:08:43.32Não sei se chegaria ao ponto de dizer que está comprovado, mas é certo que há vários estudos que apontam nessa direção. 01:08:51.96Aliás, um livro engraçado chamado The Inflamed Mind, exatamente sobre isso. 01:08:56.78E então a ideia aí seria que os processos inflamatórios, portanto, processos do sistema imunitário, entre os quais há uma grande produção
Caetano Reis 01:09:05.80de uma série de hormonas do sistema imunitário, chamadas citocinas,
Sousa 01:09:11.24que essas podem agir não só em células do sistema imunitário, mas que podem agir também sobre o cérebro e neurônios que têm receptores para essas moléculas. 01:09:23.50E há uma série de estudos que começam a mostrar que há... 01:09:26.90Aliás, o caso é que há uma relação muito mais estreita entre o sistema nervoso e o sistema imunitário do que se pensava até à pouco. 01:09:37.72Isto é uma área em que tem havido muito progresso na última década, digamos, e está-se a dar conta que o sistema imunitário pode influenciar o sistema nervoso e o cérebro... 01:09:49.88E vice-versa, se calhar. 01:09:50.84E vice-versa, exatamente. 01:09:50.84E, portanto, há todo ali um diálogo sobre o qual nós ainda temos muito pouco conhecimento, mas que é certamente uma área em que vamos ter muito progresso nas próximas décadas, penso eu.
José Maria Pimentel 01:10:05.52E no caso das doenças auto-imunas, eu tenho a ideia, por exemplo, que as mulheres são mais afetadas do que os homens. 01:10:10.74Nós sabemos porquê que isto acontece?
Sousa 01:10:12.26Em algumas doenças auto-imunas, isso é verdade, porque é que há uma maior prevalência entre as mulheres do que os homens. 01:10:20.94E não sabemos porquê que acontece.
Caetano Reis 01:10:22.42Há várias hipóteses. 01:10:24.58Todo o tipo de hipóteses. 01:10:25.72Há hipóteses que têm a ver com o sistema hormonal e o impacto do sistema hormonal no sistema imunitário.
Sousa 01:10:32.78Até há hipóteses que têm a ver com a menstruação, que leva a uma grande carga de morte celular. 01:10:39.68Estávamos a falar há pouco como é que a morte celular pode, às vezes, ser detetada pelo sistema imunitário como uma coisa que pode significar um processo que necessite de intervenção do sistema imunitário. 01:10:53.08Portanto, tudo isto são hipóteses. 01:10:54.88Não há nada provado, mas há certamente muito trabalho ainda a fazer nesta área. 01:11:01.10E as doenças auto-imunas, é importante lembrar-nos que a autorreatividade, digamos, é quase inevitável. 01:11:07.90No sentido em que temos um sistema imunitário que tem a capacidade de reagir contra tudo aquilo que temos estado a falar até agora. 01:11:16.54Mas, obviamente, estes sistemas não têm uma discriminação absoluta. 01:11:20.62E, portanto, há de sempre haver situações em que o sistema imunitário se vira contra o corpo.
José Maria Pimentel 01:11:24.76E eu diria até, em termos evolutivos, há provavelmente uma seleção que favorece um sistema com mais falsos positivos do que falsos negativos. 01:11:31.10Porque um falso negativo era uma chatice porque podia matar-nos. 01:11:33.86Um falso positivo pode produzir estas doenças, mas a pessoa, na maioria dos casos, não morreu.
Sousa 01:11:37.90Ora bem, mas aquilo que eu queria dizer, Jean-Marie, é que a autorreatividade não leva necessariamente à doença. 01:11:43.24Porque a doença auto-imunidade, o que é que é? 01:11:45.70A doença auto-imunidade é uma doença em que a autorreatividade se tornou crónica e se foi perpetuada. 01:11:56.46Portanto, é possível, em qualquer resposta imunitária, contra um patógeno, uma pessoa tem um período de autorreatividade, dê cabo dos tecidos, de certo modo, ou mata algumas células que não estão sequer infectadas. 01:12:10.10Mas, quando a infecção é eliminada e o sistema volta ao estado inicial, há uma regeneração do tecido e volta tudo a como era antes. 01:12:18.76No caso da auto-imunidade, isso parece não acontecer. 01:12:21.16O que acontece é que o processo que pode ter desencadeado a resposta pode ter sido eliminado, mas a resposta agora perpetua-se e torna-se uma doença crónica. 01:12:31.30E isso é que é realmente a doença auto-imune. 01:12:34.06Não é em si a autorreatividade.
José Maria Pimentel 01:12:36.16Claro, claro. 01:12:36.16Isso, de facto, é uma distinção importante. 01:12:38.90É relevante, não é? 01:12:40.02Outro caso, por acaso, que nós ainda não falámos do sistema imunitário funcionar mal, digamos assim, é o caso das alergias, não é? 01:12:45.98É um caso menos grave, não é? 01:12:47.36Mas é um caso em que o nosso sistema, no fundo, está a reagir a algo que não é um patogênio nem a nada negativo, digamos assim, não é? 01:12:53.38Uma coisa inócua, sim, exatamente. 01:12:54.54Inócua, não é? 01:12:54.54O que acontece aqui? 01:12:55.66E, sobretudo, porque é que, eu não tenho a certeza disto que vou dizer, mas tenho a ideia que as alergias são mais comuns hoje do que antigamente, não é? 01:13:01.52E são, se calhar até, não sei se são cada vez mais comuns, se analisarmos as últimas décadas, mas seguramente os últimos séculos ou milénios provavelmente têm um peso que não tinham antes, não é?
Caetano Reis 01:13:09.80Ah, sim, não, não.
Sousa 01:13:10.98São muito mais comuns agora do que eram antes, mas isto é uma coisa das últimas décadas, não é? 01:13:15.66Nem sequer estamos a falar de séculos. 01:13:17.58Tem havido um aumento grande da alergia, sobretudo nas populações ocidentais, e, mais uma vez, não temos uma grande explicação, não temos um grande conhecimento do que é que levou a isso. 01:13:31.34Mais uma vez, temos uma série de hipóteses, e que tem a ver com o facto de, quando há cada vez menos infecções, sobretudo infecções por organismos com os quais nós temos uma coexistência há milénios, desde as micobactérias a outros, e que, hoje em dia, com o tipo de vida em sociedade ocidental, em que nós já não vivemos ao lado dos animais, numa situação, num ambiente rural...
José Maria Pimentel 01:13:58.88E lavamos muitas mãos, não é que estamos a falar um bocadinho?
Sousa 01:14:00.98Não, não é tanto lavar as mãos, mas isso é uma das hipóteses também, é a hipóteses da higiene, de demasiada higiene. 01:14:09.54Mas eu acho que a hipóteses da demasiada higiene tem que ser vista sob o ponto de vista evolutivo, que é, no fundo, as populações humanas, desde há 300 mil anos, coevoluíram com os animais e num ambiente rural, e, de certo modo, o nosso sistema imunitário evoluiu da mesma maneira, e a ideia aí seria que, durante os primeiros anos de vida, nós temos um sistema imunitário que tem que ser, de certo modo, educado, nós temos o sistema imunitário das crianças ainda não está completamente desenvolvido, que há um processo de educação, digamos, e que esse processo de educação, em termos de tolerância dos comensais, reações contra os patogéns, e isso tem, de certo modo, está ligado, na história da nossa evolução, ao contato com os animais, que tem vindo a diminuir. 01:15:02.54Portanto, isso é uma das hipóteses que é posta hoje em dia, para explicar, porque há tanta maior incidência da alergia, e também das doenças autoimunes, se falar um pouco a pouco.
José Maria Pimentel 01:15:11.80Pois, que eles acabam por ter alguma aproximação entre, provavelmente, ou seja, ter alguma intercessão em termos de reações.
Sousa 01:15:17.70Não, intercessão e em termos de incidência, também têm as duas estado a aumentar em paralelo.
José Maria Pimentel 01:15:22.68E está correlacionado, provavelmente, se nós fizermos até uma análise mais fina, em termos de populações mais afetadas por uma e por outra, não é? 01:15:28.34Provavelmente isso acontece.
Sousa 01:15:29.38Pois, não. 01:15:29.38Por exemplo, esta ideia das populações rurais e das populações urbanas tem a ver também com o facto de haverem estudos epidemiológicos que mostram que a incidência de alergias em crianças é menor entre as crianças que crescem numa quinta do que as crianças que crescem num apartamento em Lisboa.
José Maria Pimentel 01:15:48.90Sim, sim, sim.
Caetano Reis 01:15:50.14Bom, o estudo não foi feito em Lisboa, mas... 01:15:53.04Certo, certo. 01:15:53.82Mas daria ao mesmo, não é? 01:15:55.34Mas daria ao mesmo, penso eu.
José Maria Pimentel 01:15:57.20Não, e esse ponto que teve um bocado transversal a nossa conversa do equilíbrio do sistema é um ponto muito interessante, não é? 01:16:03.30Porque é relevante até em termos ecológicos, não é? 01:16:06.54De facto, nós evoluímos para um determinado ambiente, não é? 01:16:10.06E nos últimos dois séculos, sobretudo, houve uma série de mudanças que nos levaram para um ambiente completamente diferente. 01:16:15.24E depois há aqui também um fenómeno interessante que gera... 01:16:17.92Lá está, outra vez uma espécie de feedback loop em que nós... 01:16:19.90Ou um processo que só toalimenta em que, por exemplo, agora é muito comum os miúdos terem alergia a amendoins, talvez. 01:16:26.20E o que acontece? 01:16:27.12Pois os pais pensam, se o meu filho ainda pode ter alergia a amendoins, eu não lhe vou dar amendoins. 01:16:31.80E, portanto, eles não comem amendoins enquanto crianças, o que significa que é precisamente nessa fase em que o sistema estava a regular-se e, portanto, a probabilidade de eles serem, de facto, alérgicos a amendoins ainda é maior, não é? 01:16:42.28E, sobretudo, na população como um todo, não é? 01:16:43.66Depois isto vai propagando essa alergia. 01:16:45.36Aliás, isso era outra pergunta que eu queria fazer. 01:16:48.38Qual é a diferença entre... 01:16:49.54Eu sei que é diferente, mas, francamente, não sei a diferença em termos daquilo que estamos a falar entre alergias de um lado e intolerâncias alimentares do outro.
Sousa 01:16:57.16Bom, fazem toda parte de um espectro em que, no fundo, digamos, o elo entre elas é que há uma reação inapropriada do sistema imunitário contra uma substância inócua. 01:17:12.98Hoje em dia também há um bocadinho a moda das intolerâncias alimentares e eu devo dizer que algumas delas são capazes de não ter, assim, uma grande base fisiológica
Caetano Reis 01:17:21.58e, às vezes, pode ser uma coisa mais psicológica.
Sousa 01:17:25.78Mas, se puséssemos essas de lado, sem dúvida que há intolerâncias alimentares muito sérias causadas pelo sistema imunitário, assim como há alergias causadas pelo sistema imunitário. 01:17:38.18E eu acho que, no fundo, tudo tem a ver, mais uma vez, voltamos sempre ao mesmo, que tem a ver com o equilíbrio, não é? 01:17:45.16Portanto, isto é um sistema que, como dizia há pouco, tem que fazer uma distinção entre os positivos e os negativos e há sempre uma taxa de falsos positivos nós temos uma taxa de falsos negativos e todo esse sistema de equilíbrio é um processo evolutivo, portanto, parte disso faz parte do nosso genoma da maneira como está tudo organizado, mas no caso do sistema imunitário há também um processo de aprendizagem em cada um dos indivíduos que leva a determinar para onde vai apontar a agulha, digamos. 01:18:17.00E isso pode mudar e ser afetado por todo o tipo de agentes externos desde a alimentação, desde o tipo de infecções às quais estamos expostos desde o facto de termos ou não termos animais em casa ou até, sei lá, a poluição que dá uma série de fatores externos, todos os quais podem afetar o sistema imunitário.
José Maria Pimentel 01:18:41.52Pois, uma coisa que já deu para perceber ao longo da nossa conversa é que o sistema imunitário é extremamente complexo não só é em si mesmo extremamente complexo como depois interage com uma série de outros fatores o que torna isto tudo ainda mais difícil e daí haver uma série de coisas que nós fomos descobrindo é que no fundo ainda há muitos pontos de interrogação para esclarecer. 01:18:59.06Portanto, estamos aproximados. 01:18:59.06O fim da conversa eu queria só perguntar mais uma coisa que me esquecia há bocado e que é também, acho que é um tema relevante para pessoas como eu que têm miúdos pequenos que é a questão da febre. 01:19:07.42A febre é um tema interessante porque é, por um lado, é uma chatice tipo, não gosta de ter febre e quase que gosta ainda menos de ter miúdos em casa com febre. 01:19:17.44Por outro lado, a febre é um processo biológico natural portanto, há aqui algum indício de que ele tem alguma razão de ser e, de facto, há razões para há benefícios que a febre pode ter e é essa a minha pergunta mas, por outro lado, ela também pode ter malefícios ao ponto de matar a própria pessoa ou seja, a febre pode correr mal e, portanto, qual é o propósito da febre sobretudo do ponto de vista de facilitar a reação do sistema imunológico em teoria, quando não há um exagero.
Caetano Reis 01:19:41.10É uma ótima pergunta
Sousa 01:19:42.90e, mais uma vez, uma pergunta à qual não temos uma resposta certa digamos uma das funções da febre elevar a temperatura tem a ver com o inibir de certo modo a replicação do patogênio e a elevação da temperatura é uma reação normal à infecção mesmo nos animais poliquilotérmicos não têm a capacidade regular a sair de temperatura por exemplo sangue frio ou animais de sangue frio quando infectados tendem a ir para lugares encelerados
José Maria Pimentel 01:20:17.64onde podem aumentar a temperatura portanto, aí essa é burra essa eu não fazia ideia tem um processo
Sousa 01:20:22.24obviamente de evolução agora, porquê?
Caetano Reis 01:20:25.16ninguém sabe bem como eu dizia há pouco pode ser de certo modo para inibir a replicação
Sousa 01:20:29.44há uma outra ideia que tem a ver com a resistência ao tal collateral damage que falávamos há pouco dizíamos que uma resposta imunitária é uma coisa importante mas tem que ser altamente regulada porque pode levar leva sempre a danos ao hospedeiro e há uma ideia que aumentando a temperatura uma pessoa pode pôr os nossos tecidos num ponto de stress response em que tem uma capacidade maior de resistir aos danos da resposta imunitária ou pelo menos de reparar os tecidos de uma melhor forma mas tudo isto são de certo modo hipótese e ninguém tem assim uma grande explicação sobre o assunto e a verdade é que todos nós tentamos diminuir a febre nas nossas crianças e elas não deixam de conseguir responder responder à infecção
José Maria Pimentel 01:21:32.28portanto é uma boa pergunta tenho esta angústia sempre que sempre que dou um bem ou não tenho sempre essa dúvida estou sempre pensando será que eu estou a ajudar ou a desajudar
Caetano Reis 01:21:43.16é uma boa pergunta e aliás porque é que nós temos esta resposta
Sousa 01:21:48.28em que sei lá nos sentimos mal em que vamos ficar em casa e queremos estar sossegados e isolados
José Maria Pimentel 01:21:55.12também pode fazer parte da resposta faz parte da resposta
Caetano Reis 01:21:57.32certamente
Sousa 01:21:57.98e tem a ver com as citocinas e estas coisas que falávamos há pouco e tem efeitos
Caetano Reis 01:22:01.90exatamente sobre o cérebro e que levam
Sousa 01:22:03.76a uma mudança do comportamento portanto sem dúvida que isso tem a ver com a resposta imunitária agora a questão é qual foi o processo evolutivo que levou a isso e aí mais uma vez não temos respostas mas temos hipóteses e uma das hipóteses seria que talvez como todos os animais que vivem em sociedade é uma maneira de evitar talvez a transmissão
José Maria Pimentel 01:22:27.14transmissão exato e depois esqueci de me perguntar qual seria a relação ou qual é a relação entre o aumento da temperatura e a diminuição da velocidade de replicação das bactérias por exemplo
Sousa 01:22:38.52Ah portanto todos estes organismos têm uma série de motores moleculares digamos que enzimas que estão envolvidas no metabolismo na replicação do DNA ou do RNA e portanto na reprodução do organismo e todas essas enzimas têm uma temperatura ideal e portanto desde que uma pessoa desvida essa temperatura em princípio pode talvez diminuir a taxa de replicação digamos
José Maria Pimentel 01:23:05.52Ok boa Bom nós cobrimos uma série de temas mas alguma coisa que eu não tenha perguntado alguma área da imunologia que esteja a avançar muito quer dizer que seja uma fronteira atual ou que pelo contrário ainda haja muito por saber e que não tenhamos coberto
Caetano Reis 01:23:21.00Bom eu acho
Sousa 01:23:22.38que como nos demos conta ao longo desta conversa há ainda muito que saber sobre a imunologia e aliás quanto mais estudamos a imunologia mais nos damos conta que no fundo tudo é imunologia e imunologia é tudo e aliás no fundo isso é a verdade em relação à biologia todos estes sistemas são integrados nós falamos do sistema nervoso do sistema imunitário mas isso é a nossa maneira de tentar impor uma certa ordem sobre os nossos processos mentais na verdade são sistemas integrados que ao longo da evolução foram optimizados para funcionar como funcionam e portanto hoje em dia nós damos conta que a imunologia que foi sempre estudada sob o ponto de vista de defesa contra a infecção participa também na homeostase e no funcionamento normal de todos os sistemas desde o sistema nervoso até o sistema digestivo
Caetano Reis 01:24:15.76e vice-versa também
Sousa 01:24:17.58todos esses outros sistemas também de certo modo controlam o funcionamento do sistema imunitário portanto há ainda muito que saber mas há muito que saber sobre a biologia em geral e eu acho que à medida que nós formos tomando mais conhecimentos sobre o assunto mais nos vamos dar conta é que tudo isto no fundo está altamente integrado
José Maria Pimentel 01:24:35.30é engraçado dizer isso porque ele fez-me lembrar de uma entrevista que eu vi aqui há uns tempos do António Coutinho que é imunologista também que foi o não sei se ele foi o fundador do Instituto Globo Inca de Ciência ou pelo menos a pessoa que o lançou e ele transformou exatamente e ele transformou no que é atualmente ele dizia uma coisa que é exatamente nesse sentido que aquilo que há por saber em imunologia é essencialmente aquilo que há por saber em biologia ou seja são as questões maiores que é que levou a que as coisas sejam como são e como é que tudo isto se integra boa boa boa boa excelente maneira é uma excelente maneira de terminarmos Caetano foi uma conversa incrivelmente interessante cobrimos aqui uma série de temas e eu diria que é uma conversa que tem o que nem sempre acontece uma componente intelectual chamemos-lhe assim uma componente prática uma componente de conhecimento por pura curiosidade intelectual e outra parte que eu acho muito prática sobretudo para quem como eu tem filhos miúdos pelo menos já vou sentir menos culpado ao dar o bem ou não portanto muito obrigado por ter alinhado muito obrigado José Maria foi um prazer este episódio foi editado por Hugo Oliveira visitem o site 45graus.parafuso.net barra apoiar para ver como podem contribuir para o 45 Graus através do Patreon ou diretamente bem como os vários benefícios associados a cada modalidade de apoio se não puderem apoiar financeiramente podem sempre contribuir para a continuidade do 45 Graus avaliando-o nas principais plataformas de podcasts e divulgando-o entre amigos e familiares o 45 Graus é um projeto tornado possível pela comunidade de mecenas que o apoia e cujos nomes encontram na descrição deste episódio agradeço em particular a Ana Raquel Guimarães Julia Pichini Família Galaró José Luís Malaquias Francisco Hermano Gildo Nuno Costa Abílio Silva Salvador Cunha Bruno Heleno António Lima Helena Monteiro Pedro Lima Ferreira Miguel Van Ulan João Ribeiro Nuno Pinheiro João Baltazar Miguel Marques Corto Lemos Carlos Martins e Tiago Leite Música Música Música Música Música Música Música Legenda por Sônia Ruberti